Microcorie congénitale, Architecture 3D, TAD, ADN non codant, Glaucome, Myopie, SOX21, TGFB2, FOXE3, Microphtalmie complexe

Les anomalies du développement oculaire regroupent un ensemble d'affections incluant notamment les anophtalmies, microphtalmies, colobomes et dysgénésies du segment antérieur. Leurs causes génétiques sont variées et, dans de nombreux cas, encore inconnues. Les mutations dans les régions non codantes de l'ADN ainsi que les variants structuraux constituent des pistes essentielles pour expliquer les cas non résolus. En effet, les régions non codantes jouent un rôle clé en abritant des séquences régulatrices distales de la transcription (enhancers, silencers) et en servant de plateforme pour la fixation de divers acteurs impliqués dans la régulation de l'expression des gènes, comme les facteurs de transcription (FT). Ainsi, des mutations altérant leur intégrité peuvent entraîner d'importants défauts développementaux, bien que n'affectant pas directement la fonction protéique. En outre, les variants structuraux peuvent non seulement modifier le nombre de copies des gènes, mais aussi perturber l'organisation spatiale du génome. En altérant les sites de fixation de protéines liées à l'architecture chromatinienne comme les CTCFs situés aux frontières des domaines topologiquement associés (TADs), ils peuvent désorganiser ces unités fondamentales de régulation transcriptionnelle. L'étude de la microcorie congénitale (MCOR), une maladie rare du développement irien associée à un glaucome à angle ouvert et à une myopie forte, se place dans ce contexte et constitue le cœur de cette thèse. De transmission autosomique dominante, cette affection est attribuée à des délétions hétérozygotes (HT) du chromosome 13q32.1 impactant systématiquement les gènes TGDS et GPR180 dont l'hémizygotie ne permet pas d'expliquer la maladie, laissant supposer l'implication de mécanismes de régulation en lien avec l'architecture 3D du génome dans cette anomalie développementale. Les études in silico de l'architecture de la région MCOR chez l'humain et chez la souris corroborent cette hypothèse en montrant que les délétions associées à MCOR emportent toutes la frontière localisée entre deux TADs. Les données moléculaires et histologiques obtenues à partir du modèle murin porteur de la délétion minimale critique de la maladie révèlent l'expression ectopique du gène Sox21 dans l'iris et le corps ciliaire des animaux HT et de nombreuses données concordent avec l'hypothèse selon laquelle des éléments régulateurs de Dct, un gène lié à la pigmentation, seraient responsables de cette expression ectopique. En outre, SOX21 se lie à Tgfb2 dont l'expression protéique est augmentée dans l'humeur aqueuse des animaux HT. TGFB2 est déjà bien connu comme facteur prédisposant au glaucome et son lien avec la myopie a déjà été suggéré. L'étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à cette maladie participe non seulement à la compréhension fondamentale de la régulation de l'expression des gènes, mais elle souligne également l'importance de prendre en compte le contexte architectural du génome lorsque des variants structuraux sont détectés. En outre, l'étude de sa physiopathologie contribue à la compréhension des mécanismes déclencheurs du glaucome à angle ouvert et de la myopie; elle fait ressortir les acteurs qui pourraient constituer la cible de thérapies visant à prévenir l'apparition du glaucome dans cette maladie en particulier, mais qui pourraient également s'appliquer à la population glaucomateuse d'un point de vue plus général. Une seconde étude, projet annexe dans cette thèse, rapporte un cas de microphtalmie complexe lié à une dérégulation transcriptionnelle du FT FOXE3. Complémentaire à la première, elle souligne l'importance de la considération du génome non-codant dans le diagnostic génétique des patients. Enfin, cette étude marque une avancée dans l'identification des facteurs régulant l'expression de ce gène crucial du développement oculaire qui pourraient ainsi être inclus dans les panels de gènes liés à la détection des anomalies du développement oculaire.