Histiocytose langerhansienne, Cellules mononuclées-phagocytaires, Sénescence

L'Histiocytose langerhansienne (LCH) se caractérise par l'accumulation, sous forme de granulome, de cellules mononuclées phagocytaires CD1a+ CD207+, qui expriment des mutations atteignant la voie de signalisation MAPkinase, BRAFV600E étant la plus fréquente. Nous avons démontré récemment que la mutation BRAFV600E était non seulement présente dans les tissus lésionnels mais aussi dans les précurseurs hématopoïétiques des patients atteints de LCH de haut-grade. Actuellement, la chimiothérapie de première ligne échoue dans 50% des cas, soulignant l'importance de trouver de nouvelles thérapies pour ces patients. Le lien physiopathologique reliant la mutation BRAFV600E dans les précurseurs hématopoïétiques et la survenue d'une LCH demeure à ce jour inconnu. Dans cette étude, nous avons montré que la mutation BRAFV600E rendait les progéniteurs hématopoïétiques sénescents, aboutissant à un arrêt de prolifération, une hyper-expression de CDKN2A et la production d'un sécrétome associé à la senescence. Ce sécrétome induisait la différentiation des progéniteurs hématopoïétiques vers la lignée myéloide, conduisant ainsi à l'accumulation de cellules de LCH sénescentes et à la formation de lésions typiques de la maladie. Enfin, l'inhibition de mTOR et l'élimination des cellules sénescentes amélioraient le pronostic des souris atteintes de LCH. Ces résultats sont cruciaux pour la compréhension de la physiopathologie de cette maladie et identifient les cellules sénescentes comme nouvelle cible thérapeutique.