Néoplasies Myéloprolifératives, JAK2V617F, Interféron alpha, Trioxyde d'arsenic, PML

Les Néoplasies Myéloprolifératives BCR-ABL-négatifs (NMP) forment un groupe hétérogène d'hémopathies myéloïdes chroniques ayant pour origine une anomalie de la cellule souche hématopoïétique aboutissant à la transformation maligne d'un progéniteur myéloïde et sont caractérisées par une prolifération excessive de cellules matures myéloïdes (Globules rouges, plaquettes et/ou leucocytes). Elles regroupent essentiellement la Polyglobulie de Vaquez, la Thrombocytémie Essentielle et La Myélofibrose Primitive. L'anomalie en cause est due dans 60-70% des cas à une acquisition de la mutation JAK2V617F, reconnue comme « driver » de la maladie. Il existe cependant encore des formes de Néoplasie Myéloprolifératives non caractérisées moléculairement. D'autre part, aucun traitement ne permet aujourd'hui de guérir les malades, hormis la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Seul l'interféron alpha a permis à ce jour d'entrainer des réponses hématologiques et moléculaires complètes. Cependant, une proportion non négligeable (20-25%) de patients reste réfractaire ou échappe à ce traitement. L'objectif de ce travail de thèse répond donc à une démarche intégrative autour de l'étude de ce groupe de pathologies. En effet, nous avons dans un premier temps travaillé sur le paysage moléculaire des NMP et avons décrit et caractérisé dans notre cohorte de nouveaux variants moléculaires retrouvés dans les NMP. La deuxième partie du travail repose sur des aspects thérapeutiques par l'exploration du mécanisme d'action de l'IFN, une drogue déjà largement utilisée dans ces maladies, seul et en association au trioxyde d'arsenic. Nous montrons que les cellules de NMP mutées JAK2V617F traitées par interféron présentent des caractéristiques de sénescence potentialisée par l'ajout de trioxyde d'arsenic, et que l'induction de ce profil de sénescence passe par la protéine PML et la formation de corps nucléaires à PML