Mitochondria, MMP, Neurodegenerative, Therapie génique, AAV, Neuroglobine, Harlequin

Les maladies mitochondriales primaires (MMP) sont des troubles génétiques affectant les fonctions mitochondriales, en particulier la phosphorylation oxydative (OXPHOS), à cause de mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt) ou nucléaire (ADNn). Elles sont relativement fréquentes, avec une prévalence estimée à 1 sur 4300 au Royaume-Uni. Les MMP entraînent une baisse de production d'ATP, un stress oxydatif, des dommages cellulaires et enfin une mort programmée prématurée. Des mutations dans plus de 400 gènes de l'ADNn et les 37 gènes de l'ADNmt sont responsables des dysfonctionnements de l'OXPHOS, provoquant divers symptômes affectant les tissus à forte demande énergétique. Les MMP se manifestent comme des pathologies multisystémiques, incluant des atteintes cardiovasculaires, ainsi que des troubles neurologiques. Les ataxies cérébelleuses, définis par des troubles de la coordination, de l'équilibre et du contrôle moteur, sont des symptômes fréquents dans les MMP. Diverses stratégies thérapeutiques sont étudiées pour soigner les MMPs, cependant développer un traitement efficace à large spectre reste difficile en raison de l'hétérogénéité des MMP. La neuroglobine (NGB), protéine de la famille des globines de 17 kDa majoritairement exprimée dans les neurones, apparaît comme une cible thérapeutique prometteuse. Elle améliore la bioénergétique mitochondriale, réduit le stress oxydatif et inhibe l'apoptose. Le modèle murin Harlequin (Hq), porteur d'une insertion rétrovirale dans le gène Aifm1, présente une réduction marquée de la protéine AIF (Apoptosis-Inducing Factor). AIF est essentielle à l'assemblage et à la stabilité du complexe I. Son absence perturbe l'OXPHOS, induit un stress oxydatif et entraîne une dégénérescence progressive du cervelet. Ce modèle est donc pertinent pour l'étude des MMP. Une étude précédente de notre équipe a utilisé une administration locale de vecteurs viraux adéno-associés (AAV2/9) pour surexprimer la NGB dans le cervelet de souris Hq. Cette approche a amélioré l'activité de la chaîne respiratoire, la survie des cellules de Purkinje (CP) et la coordination motrice. Toutefois, cette méthode présentait des limites avec une portée thérapeutique restreinte et des risque de lésions locales. Pour y remédier, nous avons opté pour une administration systémique via injection dans le sinus rétro-orbitaire de vecteurs AAV2/9 codant Aifm1 ou Ngb chez des souris Hq âgées d'un mois. Cette administration précoce et diffuse visait à prévenir la neurodégénérescence et à corriger la dysfonction mitochondriale systémique. Les analyses transcriptomiques et métabolomiques ont montré que le traitement par AAV2/9-Ngb augmentait l'activité oxydoréductase, améliorait le métabolisme énergétique et rétablissait l'homéostasie mitochondriale. Les profils lipidiques ont également été rétablis avec une hausse des acides gras insaturés et une restauration des céramides, sphingolipides et cardiolipine, marqueurs clés de l'intégrité mitochondriale et neuronale. La thérapie génique par NGB a aussi amélioré l'arborisation dendritique des CP et préservé l'architecture cérébelleuse. Ces effets ont été corrélés à une amélioration de la locomotion, la coordination, la mémoire et une réduction des comportements dépressifs. En supplément, chez les souris Hq âgées, l'analyse transcriptomique a révélé l'activation des voies de ß-oxydation et du stress oxydatif, accompagnée d'une baisse d'activité neuronale et d'une neuroinflammation, absentes à un mois d'âge. En conclusion, cette étude met en lumière de nouvelles adaptations métaboliques liées à l'âge dans le modèle Hq, et montre que la thérapie génique systémique et précoce avec la NGB peut efficacement corriger le phénotype ataxique en préservant la fonction mitochondriale et neuronale. Ces résultats renforcent le potentiel thérapeutique de la NGB dans les MMP et appuient le recours à l'administration systémique par AAV pour de futures études précliniques et cliniques.