Effets indésirables, Médicaments, Science des réseaux, Bases de données, Réseaux de neurones profonds, Mutations, Phénotypes, Intégrations de données

Le développement d'un médicament est un processus long et couteux pouvant durer plus de 10 ans et ayant un cout dépassant le milliard d'euros. Si les cibles thérapeutiques (cibles protéiques primaires) que doivent cibler ce médicament sont généralement connues, il a été établi qu'un médicament toucherait de nombreuses protéines supplémentaires (cibles protéiques secondaires) responsables d'effets secondaires. Cet effet peut être bénéfique (repurposing) ou délétère (effet indésirable). Ces cibles secondaires sont aujourd'hui mal ou non identifiées et seraient responsables d'environ 200 000 morts par an, engendrant un coût dépassant le milliard d'euros en Europe et aux Etats-Unis. De plus, il a été démontré que les variations génétiques d'un individu seraient susceptibles d'impacter l'efficacité d'un médicament et contribueraient à l'apparition d'effets indésirables associés à un médicament. Dans ces conditions, l'objectif de ce travail de thèse a été de développer des méthodes computationnelles permettant 1) d'intégrer un ensemble de données pharmacologiques provenant de différentes sources dans une seule base de données et de sélectionner 5100 composés avec leur activité biologique sur l'ensemble du protéome humain et des informations provenant de criblage phénotypique. Les informations composés-cibles seront ensuite reliées, si possible, à des informations provenant de criblages phénotypiques, pour effectuer des calculs d'enrichissement sur le rôle des protéines dans diverses fonctions biologiques et maladies. Ensuite de 2) déterminer les protéines fréquemment associées à un effet indésirable en se basant sur les interactions connues médicament-effet indésirable et médicament-protéine. A l'aide de l'implémentation d'une fonction de score, la contribution d'une protéine dans l'apparition d'un effet indésirable a été caractérisée et quantifiée. L'impact des mutations de type Copy Number Variations (CNV) sur l'apparition de tels effets a aussi été étudié. Enfin de 3) développer des modèles prédictifs permettant d'anticiper les effets indésirables d'un médicament potentiellement dus à des variations génétiques. En nous référant à la nomenclature SOC (System Organ Class) et aux variations génétiques de type Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) nous pourrons ensuite analyser les cibles thérapeutiques qui seraient les plus à même d'être la cause de ces effets.