Insuffisance cardiaque, Thérapie cellulaire, Cellules stromales mésenchymateuses, Vésicules extracellulaires, Biomatériau, Collagène, Bio-impression

L'insuffisance cardiaque (IC) consécutive à un infarctus du myocarde (IM) demeure un enjeu clinique majeur, nécessitant le développement de stratégies thérapeutiques innovantes. Parmi elles, la thérapie cellulaire suscite un intérêt croissant. Initialement envisagée comme une approche de remplacement cellulaire, son efficacité repose en réalité sur des mécanismes paracrines, majoritairement médiés par les vésicules extracellulaires (VE). L'un des principaux défis reste le mode d'administration, qui doit être simple, reproductible et permettre une exposition ciblée et prolongée du myocarde au traitement. Cette thèse a pour objectif de comparer le potentiel thérapeutique de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) humaines et de leurs VE, issues de deux origines distinctes : des CSM dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iMSC) et des CSM dérivées de muscle squelettique humain (mdMSC). Ces deux sources alternatives présentent l'avantage d'être plus accessibles et de générer une variabilité inter-lots réduite, critère essentiel pour une application clinique. Après un criblage comparatif in vitro, le candidat le plus prometteur a été intégré dans un patch de collagène bio-imprimé de grade clinique, développé en collaboration avec l'entreprise Poietis. Ce patch a été conçu pour une administration chirurgicale, en supposant que le biomatériau permettrait de protéger les cellules ou les VE et d'en prolonger la libération locale. La bio-impression 3D a permis de produire des patchs standardisés, reproductibles et conformes aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Les différents candidats ont été évalués in vitro pour leurs propriétés pro-angiogéniques et anti-apoptotiques. Les VE, quelle que soit leur origine, n'ont pas montré d'effet significatif. En revanche, les iMSC ont amélioré la survie cellulaire, tandis que les mdMSC ont favorisé l'angiogenèse. Ces dernières ont donc été sélectionnées pour la suite des travaux. Leur potentiel anti-fibrotique et immunomodulateur a ensuite été confirmé in vitro. Parallèlement, le patch de collagène a été caractérisé par des tests rhéologiques, montrant un comportement élastique solide compatible avec une implantation sur le myocarde. Les patchs fonctionnalisés avec des mdMSC ont été testés in vivo dans un modèle de dysfonction ventriculaire gauche induite par ischémie-reperfusion chez le rat. Les animaux traités ont montré une amélioration significative de leur fonction cardiaque, contrairement au groupe témoin (sham). L'analyse transcriptomique des tissus cardiaques a révélé une réduction de l'expression de gènes associés à la fibrose, à l'inflammation et à l'apoptose, en cohérence avec l'amélioration fonctionnelle observée. En résumé, ces travaux mettent en évidence le potentiel thérapeutique des mdMSC intégrées dans un patch de collagène bio-imprimé pour le traitement de l'IC chronique. Cette approche apparaît prometteuse pour limiter les lésions myocardiques et moduler favorablement le remodelage cardiaque, ouvrant la voie à une stratégie de médecine réparatrice transposable en clinique.