VEXAS, Érythropoïèse, Globules rouges, Érythroblastopénie, P53, Ubiquitination, Anémie, Macrocytose, Hématopoïèse clonale, Vieillissement

Le VEXAS (Vacuoles, Enzyme E1, X-linked, Auto-Inflammatory, Somatic) est une maladie monogénique somatique en mosaïque restreinte à la lignée hématopoïétique. Décrite en 2020, elle est causée par des mutations du gène UBA1 de la protéine homonyme, principale enzyme E1 de l'ubiquitination chez l'humain. Ces mutations atteignent la méthionine 41, site d'initiation de la traduction de l'isoforme cytoplasmique d'UBA1, et provoquent un déficit d'ubiquitination profond mais restreint au cytoplasme. Les patients atteints de VEXAS souffrent d'une auto-inflammation et présentent des anomalies hématologiques dont une anémie macrocytaire de mécanisme jusqu'ici inconnu. Nous avons caractérisé la lignée érythroïde au cours du VEXAS. Les globules rouges isolés de patients VEXAS ne présentaient pas d'anomalies morphologique, protéomique ou de déformabilité significative par rapport à des contrôles appariés en sexe et en âge. Les érythroblastes médullaires des patients n'étaient pas mutés pour UBA1 contrairement aux cellules médullaires des autres lignées. Le knock-in du variant p.Met41Val par HDR ou du variant p.Met41Thr par base editing était létal dans la lignée pro-érythroblastique Hudep-2. Le knock-in par base editing dans les CD34+ issues de sang de cordon provoquait une létalité importante et un arrêt de prolifération dans les précurseurs érythroïdes, mais pas dans les précurseurs monocytaires. La reprise de la différenciation dans la culture érythroïde éditée était associée à une disparition de la mutation et donc à une restauration de l'érythropoïèse par les cellules UBA1-sauvages. La culture in vitro de CD34+ isolées du sang périphérique de patients atteints de VEXAS montrait une disparition des mutations d'UBA1 après deux semaines de différentiation sous EPO. En mécanistique, nous avons découvert une hyperexpression de P53 par les cellules primaires éditées pour UBA1. Cette hyperexpression est en lien avec un défaut d'ubiquitination de P53, ce qui indique que l'ubiquitination cytoplasmique joue un rôle majeur et jusqu'ici méconnu dans la régulation de P53. Ce mécanisme rapproche le VEXAS de l'anémie de Diamond-Blackfan, du syndrome 5q- ou de l'anémie de Fanconi. En conclusion, nous proposons de considérer le VEXAS comme une érythroblastopénie en mosaïque. L'anémie du VEXAS est le plus souvent modérée car un compartiment médullaire UBA1-sauvage peu altéré est capable de compenser l'amputation des érythroblastes mutés. Une anémie profonde au cours du VEXAS doit faire suspecter des anomalies du compartiment UBA1-sauvage, à type de myélodysplasie ou d'hématopoïèse clonale associées.