Virus de l'hépatite B, Cinétique virale, Modèles non linéaires à effets mixtes, Antigène HBs, ARN VHB, Inhibiteurs de capside, Immunomodulateurs

La difficulté à traiter l'infection au virus de l'hépatite B (VHB) réside dans la complexité de son cycle de réplication. En particulier, le virus persiste dans les hépatocytes sous une forme stable appelée ADN circulaire super-enroulé (cccDNA). Or les traitements actuels tels que les analogues nucléos(t)iques (NUC) et l'interféron pégylé (Peg-IFN) réduisent la virémie mais ne permettent pas l'éradication du cccDNA. Ainsi certaines particules comme l'antigène de surface (AgHBs) ou l'ARN VHB demeurent produites, traduisant la persistance d'une activité transcriptionnelle. C'est dans ce cadre que de nouveaux traitements sont en cours d'évaluation. Parmi les molécules testées, on distingue les immunomodulateurs stimulant la réponse immunitaire, ou encore des antiviraux directs réduisant la production d'ADN et d'ARN VHB. Comme cela a été fait dans le cadre de l'infection au VIH ou au VHC, les modèles de cinétique virale ont permis d'estimer l'efficacité des nouveaux traitements et d'apporter une compréhension mécanistique de l'infection. Basées sur des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM), ces approches ont déjà permis de caractériser la décroissance biphasique de l'ADN viral chez les patients traités par NUC ou Peg-IFN. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé de nouveaux modèles décrivant la dynamique d'autres marqueurs en parallèle de celle de l'ADN VHB. Dans un premier travail, nous avons évalué les effets chez la souris d'un agoniste du TLR7, un immunomodulateur stimulant la production d'anticorps anti-HBs. Dans un second travail, nous avons étudié la dynamique de l'ARN VHB chez des patients traités par inhibiteurs de capside, un nouvel antiviral agissant sur la production des particules encapsidées. Au cours de tels développements, de nombreux modèles alternatifs sont testés, puis écartés, au profit de celui produisant la meilleure description statistique des données. Or cette approche, appelée sélection de modèle, peut mener à des prédictions erronées voire à de fausses conclusions biologiques. Ainsi, dans un troisième travail nous avons évalué les performances prédictives d'une approche alternative nommée model averaging prenant en compte l'incertitude liée au modèle. Ces travaux ont montré l'apport de la modélisation dans la compréhension de l'infection au VHB et des mécanismes d'action des traitements. Ils ouvrent la voie à l'élaboration de modèles complets de l'infection permettant d'évaluer et d'optimiser les stratégies thérapeutiques futures.