Rein, Transplantation, Prédiction, Statistiques, Trajectoires, Dynamique

Contexte : En dépit des progrès accomplis récemment dans le pronostic au long-terme après la greffe rénale, et bien que la fonction rénale soit un paramètre clé pour le suivi du transplanté rénal et la prise de décision, les connaissances sont encore limitées quant aux dynamiques des mesures répétées de la fonction rénale, leurs déterminants, et leur capacité à prédire la survie du greffon. Ces limites découlent principalement des données de registre dont la qualité est freinée par les échantillons cliniques de commodité, des cohortes de patients pauvres en information, et du manque d'approches statistiques appropriées et de validations externes. Basé sur une épidémiologie intégrative, notre but était de caractériser les trajectoires de fonction rénale après la greffe, d'identifier leurs déterminants, et de développer un système de prédiction dynamique de la survie du greffon au long cours. Méthodes : Nous avons construit des cohortes larges, prospectives et non-sélectionnées de patients français, européens, nord-américains and sud-américains. Les patients ont eu une évaluation prospective du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et de la protéinurie, et une évaluation des paramètres cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques. Sept essais contrôlés randomisés (RCT) ont permis de constituer une cohorte de validation supplémentaire. Résultats : Au final, plus de 15 000 patients ont été inclus, et plus de 400 000 mesures de fonction rénale ont été évaluées À l'aide de modèles mixtes à classes latentes non-supervisés et de régressions multinomiales, nous avons identifié huit trajectoires de DFGe, leurs déterminants, et leurs associations avec les événements cliniques. Celles-ci étaient similaires à travers les pays, sur la base d'analyses indépendantes. Les trajectoires de DFGe ont également été validées dans plusieurs sous-populations. Des modèles joints ont révélé que le profil immunologique, les paramètres histologiques, et les mesures répétées de DFGe et protéinurie étaient des facteurs de risque indépendants de la survie du greffon. Le modèle dynamique final a démontré une calibration précise ainsi qu'une très haute discrimination dans la cohorte de dérivation (AUC=0.857), avec une amélioration croissante des AUCs pour chaque nouvelle mesure répétée. Les performances du modèle dynamique ont été confirmées dans toutes les cohortes de validation externes, ainsi que dans une large série de scénarios cliniques et de sous-populations. Conclusion : Ce travail répond à un besoin clinique pressant, dans le champ de la transplantation, de caractériser les trajectoires de fonction rénale, et adéquatement les utiliser dans un modèle de prédiction dynamique, conjointement aux déterminants cliniques, immunologiques, et histologiques de la survie du greffon. Les deux outils finaux de cette thèse -un système de prédiction de trajectoires de DFGe, et un système de prédiction dynamique de la survie du greffon- peuvent être facilement implémentés dans la pratique clinique quotidienne, et pourraient participer à améliorer la gestion du patient et la stratification du risque dans les essais cliniques.