Spatial, ScRNAseq, Atlas, Transcriptomique, Cancers, Sein, Ovaire, Rein

Les fibroblastes associés aux cancers (CAF) jouent un rôle majeur dans la progression tumorale et la résistance aux traitements. Bien que leur hétérogénéité ait récemment été décrite, leur plasticité ainsi que leur organisation spatiale sont encore mal connues. Mes travaux de thèse se sont portés sur ces deux aspects, dans le but de trouver des mécanismes d'action thérapeutique permettant de bloquer la formation de populations de CAF FAP+ immunosuppressives. En générant un atlas des cancers du sein et en déconvoluant des données de transcriptomique spatiale, nous avons mis en évidence une organisation des différentes populations du microenvironnement tumoral structurée sous forme de niches, chacune associée à des populations spécifiques de CAF. En lien avec leur organisation spatiale, nous avons montré que les Detox-iCAF sont induits en ECM-myCAF sous l'influence des cellules tumorales via deux transitions, l'une médiée par DPP4 et l'autre par YAP1. Les Detox-iCAF induisent une niche immunoprotective via l'induction des macrophages FOLR2+, tandis que les ECM-myCAF induisent des niches immunosuppressives via l'induction des macrophages TREM2+, des lymphocytes T régulateurs et des NK régulateurs. Nous nous sommes alors demandés comment cette organisation évoluait au cours de la progression tumorale. En analysant des cohortes de patientes atteintes de carcinomes ductaux in situ, nous avons montré qu'un enrichissement en Detox-iCAF et une déplétion en TGFb-myCAF au diagnostic permettaient l'identification de patientes à faible risque de progression, potentiellement éligibles à une désescalade thérapeutique. Le microenvironnement étant également affecté par la chimiothérapie, nous nous sommes ensuite intéressés à l'impact du traitement dans les cancers de l'ovaire sur les CAF et la ré-infiltration immunitaire. Pour adresser cette question, nous avons généré des données multi-omiques à partir d'une cohorte de patientes avant et après traitement. Nous avons mis en évidence une diminution des CAF FAP+ lors du traitement, particulièrement des ECM-myCAF. Chez les patientes ne répondant pas au traitement, nous avons constaté une préservation du contingent d'ECM-myCAF, associée à une exclusion immunitaire. De plus, nous avons démontré que les ECM-myCAF réduisent la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ par un mécanisme impliquant YAP1 et CYR61. Au vu de nos résultats dans le cancer, nous nous sommes interrogés sur l'application de ces découvertes dans d'autres pathologies. Les maladies chroniques du rein impliquent une fibrose progressive jusqu'à la perte possiblement complète de la fonction rénale. En analysant des données transcriptomiques et spatiales, nous avons mis en évidence une hétérogénéité et une plasticité similaires à celles des cancers. Contrastant avec les tumeurs du sein, nous avons montré que l'accumulation de fibroblastes similaires aux Detox-iCAF à un stade précoce de la maladie était indicative d'un risque de progression plus élevé de la pathologie. Ainsi nous avons mis en lumière l'organisation spatiale et la plasticité des CAF dans les carcinomes in situ et invasif du sein, leur remodelage par la chimiothérapie dans les cancers de l'ovaire ainsi que leur similarité avec les fibroblastes dans les maladies chroniques du rein. Nous avons ainsi pu mettre en évidence comment l'activation des fibroblastes à un stade précoce pouvaient être indicatif de la progression de différentes pathologies.