Tumeurs du rein, Tumeurs urologiques, Lymphocytes T CD8+, Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, Programmed Cell Death 1 Receptor Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor B1

L'immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI) fonctionne à travers l'expansion de lymphocytes T CD8+ effecteurs antitumoraux à partir de précurseurs "exhausted" exprimant le récepteur inhibiteur PD-1. Elle est désormais incontournable dans le traitement des carcinomes rénaux à cellules claires (CRcc) et urothéliaux (CU). Nous avons préalablement démontré que le microenvironnement tumoral du CRcc chez l'homme comprend une populations de lymphocytes T CD8+ effecteurs exprimant le récepteur inhibiteur ILT2 (LILRB1) mais pas PD-1, hautement cytotoxiques mais pouvant être inhibés via l'engagement d'ILT2 par les molécules du CMH de classe I, préférentiellement HLA-G. Dans une première partie de ce travail, nous poursuivons la caractérisation des lymphocytes T infiltrants CD8+ILT2+PD-1- en employant la cytométrie spectrale (38 marqueurs), et complétons leur description comme de probables "bystanders" intratumoraux. Surtout, nous décrivons pour la première fois les lymphocytes T infiltrants CD8+ILT2+PD-1+ : ceux-ci présentent un phénotype effecteur et/ou résident mémoire, sont distincts des lymphocytes de phénotype "terminally exhausted" comme des "bystanders", et sont activés dans le microenvironnement. Ainsi, ils correspondent parfaitement à la description des lymphocytes effecteurs intermédiaires (transitionnels) caractérisés dans des modèles murins d'exposition chronique à l'antigène (virus et cancer) et dans les cancers chez l'homme comme les effecteurs de la réponse aux ICI anti-PD-1. A travers l'étude de données publiques single-cell RNAseq, nous confirmons que l'expression de LILRB1 est enrichie parallèlement à celle de TBX21 (T-bet) parmi les lymphocytes T CD8+ effecteurs et/ou résidents mémoire dans le microenvironnement du CRcc chez des patients répondeurs à l'immunothérapie. Dans une seconde partie, nous caractérisons par cytométrie spectrale (31 marqueurs) les lymphocytes circulants de 71 patients traités par ICI pour CRcc et CU avancés. En employant une approche non-supervisée, nous démontrons l'importance pronostique de populations d'effecteurs mémoire T CD8+ présentant un phénotype de différenciation intermédiaire (incluant l'expression d'ILT2), enrichies avant traitement chez les patients répondeurs et traduisant l'existence d'une réponse mémoire antitumorale systémique. Enfin, à travers l'étude de sous-populations rares de lymphocytes circulants, nous illustrons le potentiel de la cytométrie spectrale à refléter l'état fonctionnel du microenvironnement tumoral associé aux résultats cliniques de l'immunothérapie. Dans l'ensemble, nos travaux renforcent l'importance d'ILT2 comme nouveau point de contrôle immunitaire du lymphocyte T effecteur dans le contexte de l'immunothérapie des cancers urologiques.