LAM, Venetoclax, BH3-Profiling, Mitochondrie, Mitophagie, PINK1, PHB2

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des pathologies hétérogènes, caractérisées par des dérégulations de l'activité mitochondriale. Ces dérégulations sont en partie médiées par la surexpression de la protéine BCL-2, qui stimule à la fois le métabolisme mitochondrial et la survie des cellules leucémiques. Ce mécanisme oncogénique est actuellement ciblé en clinique grâce à l'utilisation du venetoclax, un BH3-mimétique qui inhibe spécifiquement l'activité de BCL-2. L'introduction des thérapies à base de venetoclax chez les patients inéligibles à un traitement intensif a considérablement amélioré leur pronostic. Toutefois, malgré les bénéfices notables de ces traitements, les réponses cliniques demeurent hétérogènes et les rechutes fréquentes. Divers mécanismes de résistance, impliquant des dérégulations de l'apoptose et du métabolisme mitochondrial, ont été rapportés. Dans ce contexte, mon travail de thèse visait donc à développer des stratégies innovantes pour prédire et optimiser les effets anti-leucémiques du venetoclax dans les LAM. J'ai d'abord exploré l'utilisation de la technique du BH3 profiling pour évaluer la sensibilité des cellules leucémiques au venetoclax. Ce test fonctionnel permet de mesurer le "priming" mitochondrial, un indicateur global de la chimiosensibilité des cellules, ainsi que leur dépendance aux protéines anti-apoptotiques BCL-2, MCL-1 et BCL-XL pour leur survie. Après avoir optimisé la technique sur des lignées cellulaires leucémiques, je l'ai appliquée de manière prospective à 35 échantillons de patients atteints de LAM au diagnostic. Cela m'a permis d'identifier des profils BH3 très variés, probablement liés à l'hétérogénéité biologique des LAM. Sur les 35 échantillons analysés, 12 provenaient de patients ayant finalement reçu un traitement à base de venetoclax. Cependant, les résultats obtenus n'ont pas permis d'identifier un profil prédictif de la réponse au venetoclax chez ces patients. Néanmoins, ce travail a permis de valider cette technique, qui pourrait s'intégrer aisément dans les examens diagnostiques de routine en laboratoire. Il est désormais nécessaire d'appliquer ce test fonctionnel à une cohorte de patients plus homogène, tous traités par des thérapies à base de venetoclax, afin d'évaluer plus précisément son utilité dans leur prise en charge. En parallèle, j'ai développé une nouvelle approche pour optimiser les effets anti-leucémiques du venetoclax. Étant donné la forte dépendance des cellules leucémiques vis-à-vis de leur activité mitochondriale, j'ai émis l'hypothèse que le blocage de l'élimination sélective des mitochondries endommagées (la mitophagie) pourrait s'avérer bénéfique. J'ai tout d'abord démontré le rôle clé de la kinase PINK1 dans la régulation de la mitophagie dans les cellules de LAM. L'induction d'un stress mitochondrial entraîne une accumulation de PINK1, et la perte d'expression de cette kinase réduit significativement la mitophagie basale ainsi que celle induite par un stress, ce qui provoque une accumulation de mitochondries dysfonctionnelles et une baisse globale de l'activité mitochondriale. J'ai également identifié PHB2 comme un régulateur de la stabilisation de PINK1 et montré que le ciblage de PHB2 reproduit les effets induits par la déplétion de PINK1. Enfin, après avoir confirmé que le venetoclax induit de la mitophagie, j'ai mis en évidence que l'inhibition de ce processus, via le ciblage de PINK1 ou PHB2, potentialise ses effets anti-leucémiques dans des modèles in vitro et in vivo. Ces résultats suggèrent donc que l'axe de signalisation PHB2/PINK1 pourrait constituer une cible thérapeutique innovante dans les LAM. En conclusion, l'ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail de thèse ouvre de nouvelles perspectives pour améliorer la prise en charge des patients atteints de LAM traités par des thérapies à base de venetoclax.