Dipeptidyl peptidase 3, Insuffisance circulatoire, Stress cardiaque aigu, Cellules de la moelle osseuse, Vésicules extracellulaires

Introduction : La Dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) est une métallopeptidase intracellulaire, également détectée dans la circulation (cDPP3) de sujets sains et de patients en état critique. Elle a été identifiée comme un biomarqueur pronostique et une cible thérapeutique potentielle de l'insuffisance circulatoire. Notre premier objectif était de valider la valeur pronostique de cDPP3 dans l'hémorragie du post-partum sévère (HPPs). La source et les mécanismes de libération de DPP3 dans la circulation demeurent inconnus. Étant donné que des concentrations élevées de cDPP3 sont souvent associées à une inflammation systémique marquée, nous formulons l'hypothèse que les cellules de la moelle osseuse (CMO) pourraient constituer une source potentielle de cDPP3. Méthodes : Sur l'axe clinique, l'association entre les niveaux de cDPP3 et la survenue d'événements cardiovasculaires (ECVs) a été évaluée dans les jours suivant la HPPs dans la cohorte HELP-MOM. Sur l'axe préclinique, un modèle murin de dysfonction cardiaque induite par l'isoprotérénol (ISO) a été utilisé. L'expression protéique de DPP3 dans les CMO et son activité enzymatique dans le plasma et le surnageant de moelle osseuse (SN MO) ont été mesurées. De plus, un modèle d'irradiation corporelle totale suivie d'une greffe de moelle osseuse hétérologue (GMO) entre les souris WT et DPP3-KO a été appliqué, suivi par l'injection d'ISO ou de PBS aux souris chimériques, six semaines après la GMO. Afin d'investiguer le mécanisme de libération, des vésicules extracellulaires (VEs) de grande (gVEs) et de petites (pVEs) taille ont été isolées à partir du SN MO des souris par ultracentrifugation. Résultats : L'analyse de la cohorte de patientes atteintes de HPPs a montré une association significative, même après ajustement pour les variables confondantes, entre la concentration de cDPP3 et la survenue des ECVs (Odds ratio OR=3.41, p=0.025). Dans le modèle ISO, l'expression de DPP3 était significativement augmentée dans les CMO des souris ISO par rapport aux contrôles (1.9X, p<0.05). De plus, l'activité de cDPP3 était significativement augmentée à la fois dans le SN MO (1.3X, p<0.05) et dans le plasma (1.9X, p<0.05) des souris ISO par rapport aux contrôles. Quatre semaines post-GMO, les souris KO greffées avec de la moelle osseuse WT (KO^ MO WT) avaient une activité de cDPP3 équivalente à 44 % de celle des souris WT, indiquant que les CMO représentent une source majeure de cDPP3 dans des conditions physiologiques. De plus, l'activité de cDPP3 chez les souris KO^ MO WT traitées par ISO était significativement augmentée par rapport aux souris KO^ MO WT traitées par PBS (2.2X, p<0.01), démontrant que les CMO sont, au moins en partie, responsables de l'augmentation de cDPP3 observée lors de l'induction d'une dysfonction cardiaque. Les souris KO^ MO WT présentaient une activité de DPP3 dans l'ensemble des organes, indiquant que les CMO pourraient jouer un rôle dans le transport de DPP3 vers les tissus. Dans le modèle ISO, la proportion moyenne de l'activité de DPP3 associée aux VEs dérivées du SN MO par rapport à l'activité totale dans le SN MO était d'environ 11 % pour les gVEs et de 8 % pour les petites pVEs chez les souris témoins, sans différence d'activité par rapport aux souris traitées à l'ISO. En outre, une activité de DPP3 a été détectée dans les VEs isolées à partir du SN MO des souris KO^ MO WT, confirmant ainsi l'origine médullaire de ces vésicules contenant DPP3. Conclusion : Nos résultats confirment la valeur pronostique de cDPP3 et soutiennent l'hypothèse que les CMO constituent une source majeure de la libération de DPP3 dans la circulation et dans les tissus, aussi bien dans des conditions physiologiques que lors de stress cardiaque aigu, et que les VEs sont impliquées dans ce mécanisme de libération.