| Resumé |
L'expression des programmes souches leucémique est associée à une résistance à la chimiothérapie basée sur un régime anthracycline-cytarabine dans les leucémies myéloïdes aiguës (LAM). En interrogeant les voies métaboliques associées aux cellules souches leucémiques et à la survie des patients dans plusieurs groupes de patients atteints de LAM, nous avons désigné SLC7A11 codant le transporteur de cystine xC- comme une dépendance potentielle des LAM. L'inhibition génétique et chimique de SLC7A11 permet d'altérer la viabilité ainsi que la capacité clonogénique des lignées cellulaires de LAM d'une manière dépendante de la cystéine. La sulfasalazine, un médicament largement disponible et présentant une activité inhibitrice de xC-, a montré une activité anti-leucémique sur des échantillons primaires de LAM dans des cultures ex vivo aussi bien à court et long terme. Des expériences de ChIP-Seq et des tests fonctionnels ont permis d'identifier SLC7A11 comme un gène dépendant du facteur de transcription BRD4 dans la LAM. Plusieurs voies métaboliques ont été impactées sur l'inhibition de la xC-, entraînant une déplétion de la quantité de glutathion dans les cellules leucémiques et la mort des cellules de façon dépendante du stress oxydatif, du en partie par un processus de ferroptose.Parmi huit médicaments anti-leucémiques, l'anthracycline daunorubicine a été identifié comme le principal agent synergique en l'associant avec la sulfasalazine in vitro. L'ajout de sulfasalazine à une concentration cliniquement pertinente a augmenté de manière significative l'activité anti-leucémique de la combinaison daunorubicine-cytarabine dans un panel de 48 échantillons primaires de LAM. Ces résultats ont été confirmés in vivo dans un modèle de xénogreffe dérivé du patient (PDX). Malgré une expression plus élevée des gènes du métabolisme de la cystéine et une plus grande dépendance à la cystine dans les LAM mutées par NPM1, le statut NPM1 n'a pas affecté l'activité anti-leucémique de la sulfasalazine, seule ou en association avec la daunorubicine et la cytarabine, dans les échantillons primaires de LAM. Collectivement, nos résultats démontrent l'importance de la cystine comme cible médicamenteuse, sa pertinence dans la LMA et suggèrent la possibilité d'utiliser la sulfasalazine pour le traitement de la LAM, en association avec la chimiothérapie |