Chérubisme, Phénotype osseux, Inflammation, Ostéoclastes, Inflammasome

Le chérubisme est une maladie osseuse rare pédiatrique caractérisée par une ostéolyse parfois massive des mâchoires. Le tissu osseux est alors remplacé par un tissu fibreux riche en fibroblastes (que nous avons appelé ChAF pour Cherubism Associated Fibroblast) et en cellules géantes multinucléées osteoclast-like. Cette pathologie apparait en général entre 3 et 5 ans et régresse dans la plupart des cas après la puberté. Le chérubisme est causé par des mutations du gène SH3BP2 codant pour une protéine ubiquitaire du même nom. Quand elle est mutée, SH3BP2 échapperait à la dégradation et s'accumulerait dans le cytoplasme ce qui expliquerait la suractivation des ostéoclastes. Pour mieux comprendre la pathogénèse du chérubisme, 2 modèles knock-in porteurs d'une mutation de Sh3bp2 ont été générés. Il a été mis en évidence, chez la souris, que le phénotype osseux ainsi que l'inflammation étaient systémiques. Le projet de thèse s'articule en 3 objectifs : i) Implication de l'inflammasome dans le développement des phénotypes osseux et inflammatoire observés dans le modèle murin en invalidant la caspase 1 dans le modèle de chérubisme ; ii) Suivi de l'évolution du phénotype osseux en parallèle de l'apparition du granulome mandibulaire chez la souris, en utilisant le modèle Sh3bp2 KI ; iii) Caractérisation de l'expression et de l'accumulation de SH3BP2 dans les ChAF comme cela a été décrit chez la souris. Ainsi, nous avons pu démontrer que les phénotypes osseux et inflammatoire du chérubisme murin sont indépendants de l'activation de l'inflammasome. Nous avons également pu mettre en évidence que la perte osseuse est progressive de 6 à 10 semaines et que cette perte osseuse touche les squelettes crânial, appendiculaire et axial. Enfin, nous avons également pu localiser le granulome mandibulaire murin au-dessus de l'incisive et sous les molaires. Enfin, nous avons pu confirmer l'expression de SH3BP2 dans les fibroblastes et plus précisément dans les ChAF. Ces données nous permettent d'apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes sous-jacents dans le développement du chérubisme. L'implication des ChAF dans la pathogénèse du chérubisme ainsi que l'identification de l'âge de l'initiation du phénotype du chérubisme chez la souris restent encore à déterminer.