Développement de médicaments, Essais cliniques, Recherche de dose, Schéma adaptatif, Essai pivot, Estimand, Inférence causale

L'avènement de l'immunothérapie ciblée a posé d'importants défis aux méthodes conventionnelles de recherche en développement de médicaments. En combinant l'expertise clinique à la maîtrise statistique, nous avons élaboré des solutions analytiques novatrices pour surmonter les obstacles pratiques rencontrés dans des programmes d'essais cliniques impliquant des traitements d'immunothérapie ciblée dans plusieurs domaines thérapeutiques. L'émergence des inhibiteurs de points de contrôle en oncologie a remis en question le paradigme établi dans les études de recherche de dose, qui supposait une augmentation monotone de la toxicité avec les niveaux de dose. En réponse, nous avons conçu un nouveau schéma expérimental de recherche de dose qui ne nécessite pas de préciser à priori l'ordre des niveaux de dose. À travers un nombre important de simulations englobant divers scénarios présentant des relations dose-toxicité monotones et non-monotones, notre approche a montré sa supériorité, en particulier dans les scénarios déviant de la monotonicité. Avec le développement rapide des traitements par immunothérapie ciblée, nous préconisons l'exploration de schémas expérimentaux pouvant s'accommoder de relation dose-toxicité non monotones pour assurer un processus de sélection de doses plus efficace. Le profil de tolérance favorable des immunothérapies ciblées a accéléré les phases précoces du développement de médicaments, entraînant une pléthore de candidats médicaments nécessitant une évaluation d'efficacité dans des essais cliniques de phase II. Pour les tumeurs rares avec des environnements immunitaires complexes, comme l'ostéosarcome, un des défis est de pouvoir étudier de nombreuses cibles moléculaires potentielles alors que les cas incidents sont rares. Pour accélérer ces essais de phase II, nous avons introduit un nouveau schéma expérimental exploitant des données contrôle historiques et utilisant des règles adaptatives. Ce schéma expérimental utilise un critère de survie et permet la fermeture précoce des bras de traitement les moins efficaces lors des analyses intermédiaires. Nos travaux de simulation ont validé sa capacité à contrôler adéquatement le taux d'erreur de type I global et à améliorer la puissance empirique. En exploitant les données de contrôle historiques et des critères de survie, ce schéma expérimental innovant présente une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité des essais d'immuno-oncologie de phase II. Une des limites des immunothérapies ciblées est l'apparition d'une réaction immunitaire dirigée contre le traitement. Ces évènements survenant après la randomisation nécessitent d'être analysés de façon appropriée car ils ont le potentiel de compromettre l'intégrité de l'essai. L'addendum ICH-E9R1 a diffusé le concept des estimands qui permettent de mieux aborder ces évènements. En s'appuyant sur ce cadre pour l'analyse principale d'un essai pivot dans la maladie d'Alzheimer, nous avons conçu une stratégie robuste pour traiter les événements intercurrents, englobant à la fois les événements liés au traitement ou non, soutenue par une méthode innovante d'analyse des données manquantes. Malgré les défis liés à la définition et à la classification des événements intercurrents, nous avons démontré les bénéfices des estimands, offrant des informations précieuses pour les prochains essais. Le développement de médicaments efficaces contre la maladie d'Alzheimer est un des principaux défis de l'industrie pharmaceutique. Afin d'améliorer l'exploitation des données des essais pivots, nous proposons d'utiliser l'émulation d'essais. En émulant des essais cibles évaluant des doses de traitement optimales, notre approche a fourni des estimations robustes avec une précision améliorée et un biais réduit par rapport à des analyses naïves. Notre étude souligne les avantages de l'émulation d'essais pour enrichir l'interprétation des données d'essais cliniques et le travail de préparation des prochains essais.