ATM, MRE11, NBN, MRN, Ataxie-télangiectasie, ATLD, Syndrome de Nijmegen

L'intégrité du génome est assurée par des mécanismes de réparation des dommages de l'ADN. Les cassures double-brin (CDB) sont les dommages les plus toxiques pour la cellule ; les principaux acteurs de leur signalisation et de leur réparation sont ATM et le complexe MRN (MRE11, RAD50, NBN) qui interagissent entre eux. Les altérations constitutionnelles bi-alléliques de ces gènes codant pour ces protéines entraînent des maladies de la réparation de l'ADN : l'ataxie-télangiectasie (A-T), l'Ataxia-Telangiectasia Like Disorder (ATLD), le Nijmegen-Breakage Syndrome Like Disorder (NBSLD) et le syndrome de Nijmegen (NBS), respectivement. Ces maladies ont des symptômes chevauchants : ataxie, microcéphalie, déficit immunitaire, infertilité, prédisposition aux cancers et radiosensibilité ; ce qui cohérent avec les interactions entre ces protéines. Nous avons caractérisé des variants des gènes ATM, MRE11 et NBN identifiés chez des patients A-T de phénotypes typique ou atypique, des patients ATLD de phénotype typique et des patients NBS ayant un phénotype très atypiques caractérisé par une infertilité isolée. La caractérisation du caractère pathogène de ces différents variants s'est faite à l'aide d'analyses des transcrits, des protéines (quantité, localisation), de l'activation de la voie ATM et de la régulation du cycle cellulaire. Cette approche multiple a permis (i) de confirmer la pathogénicité des variants étudiés, (ii) d'élaborer une stratégie pour l'étude de l'activation de la voie ATM, (iii) d'identifier des fonctions préservées des variants ATM et NBN corrélant avec le phénotype atténué, (iv) d'écarter l'hypothèse du défaut de l'activation d'ATM expliquant la survenue de l'ataxie de l'ATLD. Par ailleurs, nous avons décelé un impact de l'altération du complexe MRN sur la localisation d'ATM dans la cellule. Ainsi, l'étude de ces maladies de la réparation, via la caractérisation de variants classiques ou hypomorphes, de différents gènes interagissant dans la même voie, nous a permis de démêler un peu plus la mécanique de cette voie.