Étude des mécanismes de résistance du VIH-2 pour les inhibiteurs de protéase en utilisant des approches de bioinformatique structurale
Study of HIV-2 resistance mechanisms against protease inhibitors by using structural bioinformatic approaches
par Pierre LAVILLE sous la direction de Michel PETITJEAN
Thèse de doctorat en Bioinformatique
ED 393 École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale

Soutenue le vendredi 15 octobre 2021 à Université Paris Cité

Sujets
  • Protéases du VIH
  • Résistance aux antirétroviraux
  • VIH-2 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 2)

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Mots clés
Protéase du VIH-2, Mutations de résistance aux médicaments, Asymétrie structurale
Resumé
Les résistances aux médicaments antirétroviraux constituent un problème grave dans le traitement du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en particulier pour le type 2 (VIH-2), prédominant en Afrique de l'Ouest. La protéase du VIH est une cible habituelle pour la conception de nouveaux médicaments pour traiter l'infection au VIH. Des études précédentes ont montré que les structures cristallographiques de la protéase du VIH-2 (PR2), en forme liée ou non liée, présentent une asymétrie structurale importante pour la reconnaissance et la liaison au ligand. C'est pourquoi nous avons étudié les effets des mutations de résistance sur l'asymétrie structurale de la PR2. En raison de l'absence de données structurales sur les mutants de la PR2, nous avons modélisé leurs structures 3D avec des méthodes in silico. La comparaison systématique de l'asymétrie de la structure sauvage avec celles d'un grand nombre de mutants a mis en évidence des acides aminés de grande importance pour la structure et la fonction de la PR2. Nos résultats ont révélé des changements structuraux induits par la flexibilité de la PR2 ou par des mutations de résistance. L'analyse de ces changements a montré que certaines mutations altèrent la stabilité protéique ou la liaison à l'inhibiteur. Cela a suggéré trois mécanismes possibles de résistance pour la PR2, dans laquelle les changements structuraux conduisent à des modifications de l'interface de dimérisation, de la reconnaissance du ligand ou de la liaison à l'inhibiteur. Nous avons montré qu'une mutation pouvait induire de grands réarrangements structuraux dans les chaînes latérales et dans le squelette des acides aminés mutés, dans leur voisinage ou plus loin. Nous avons également mis en évidence que ces déformations modifient la conformation, le volume, et l'hydrophobicité de la poche de liaison et la composition et la taille de l'interface de la PR2. Ces résultats suggèrent que les mutations de résistance peuvent altérer la liaison au ligand par la modification des propriétés de la poche et de la stabilité de l'interface avec la PR2. Nos résultats renforcent la compréhension des effets des mutations qui surviennent dans la PR2 et des différents mécanismes de résistance.