Transplantation, HLA, Python, C, Typages, Luminex, Anticorps, Mathématiques, SAgA, Machine Learning

Le taux de réussite de la transplantation d'organe est principalement limité par la compatibilité tissulaire pour le système génique HLA (Human Leukocyte Antigen) entre donneur et receveur, pouvant entraîner un rejet du greffon, notamment via l'apparition chez le receveur d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur. Ce travail vise à exploiter et développer des méthodologies mathématiques et informatiques pour deux objectifs : aider à mieux comprendre les subtilités immunologiques de la compatibilité tissulaire, et concevoir des logiciels intégrables à l'activité de routine des laboratoires HLA, dans le but global d'augmenter la durée de fonction des greffons. Des outils existent déjà, mais de fonctionnalités et performances insuffisantes. Nous décrirons d'abord notre contribution à l'extrapolation de typages HLA incomplets (nombre insuffisant de gènes typés) et/ou imprécis (résolution insuffisante du typage effectué pour ces gènes). Nous avons développé pour répondre à ce besoin des modèles de Machine Learning et rendu disponible sur une web app l'outil nommé HaploSFHI (www.sfhitools.fr). Nous avons validé la supériorité de nos modèles à l'aide de bases de données caucasiennes (3 françaises et 5 non-françaises). Nous avons ensuite exploré la possibilité d'automatiser tout en l'améliorant l'analyse des profils anticorps anti-HLA du test 'single antigen' Luminex. Une modélisation mathématique pour cette automatisation, dont une demande de dépôt de brevet a été déposée le 20 mars 2023 sous la référence EP23305374.3, est décrite et validée par des expériences in vitro. Notre approche, appelée Single Antigen Algorithm (SAgA), offre une mesure quantitative fine des anticorps dans le sérum, ce qu'aucun outil disponible actuellement ne parvient à faire. SAgA offre la possibilité d'analyser cette immunisation du receveur à deux niveaux principaux d'incompatibilités : le niveau sérologique et antigénique, historique et classique, et le niveau des éplets, terme qui désigne les polymorphismes d'aminoacides définissant les antigènes HLA. Ce dernier niveau est plus en accord avec les mécanismes de la réponse immunitaire et est donc très étudié actuellement. Enfin, nous présenterons des travaux annexes destinés à étoffer les outils décrits ci-dessus. Nous décrivons le développement de 2 libraries Python open-source : PELC (Python Eplet Load Calculator) et PARD (Physicochemical Amino acid Replacement Distances). PELC détermine de façon plus complète que les outils existants la charge en éplets apportée par le donneur au receveur. PARD explore la compatibilité sous l'angle des propriétés physicochimiques des polymorphismes. Puis, nous nous intéressons à l'analyse rétrospective des contrôles de qualité `single antigen'. Les méthodes utilisées et les logiciels développés s'avèrent très performants à la fois pour les tâches de routine et les projets de recherche. Par exemple, SAgA est utilisé pour l'activité de routine de l'hôpital Saint-Louis (activité la plus importante en Europe) depuis août 2022 via un logiciel développé en C et Python (le logiciel SAgA est protégé sous la référence IDDN.FR.001.070010.000.S.P.2022.00.20700 par l'APP (Agence de Protection des Programmes) depuis le 9 février 2022). HaploSFHI et PELC ont été mis à disposition de la communauté HLA avec des web apps. Ce travail a été réalisé dans le cadre du projet 'Programme Hospitalier de Recherche Clinique' (PHRC) national ACORGHLA (appel d'offre 2016 de la DGOS, ministère français de la Santé, 15,000 paires receveur/donneur), dans un objectif de recherche clinique, mais il a montré son intérêt pour une application en routine. Les bases robustes posées permettront dans un futur très proche d'analyser la cohorte ACORGHLA. Face à la croissance constante des volumes de données et à l'expansion de l'intelligence artificielle, nous aspirons à favoriser une synergie entre les sciences de l'ingénieur et la biologie dans le domaine de la transplantation d'organe.