| Resumé |
Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué et la première cause de mortalité due au cancer chez les femmes dans le monde. Les cancers du sein triple-négatif (TNBC), qui n'expriment ni les récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, ni le récepteur 2 aux facteurs de croissance épidermiques (HER2), sont les sous-types de plus mauvais pronostic. En effet, l'absence de marqueurs tumoraux spécifiques et la forte hétérogénéité moléculaire et mutationnelle des TNBC limitent les thérapies disponibles pour le traitement des patients. CD160-GPI a originellement été identifié comme un récepteur activateur exprimé à la surface des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. Une isoforme transmembranaire de CD160 (CD160-TM), obtenue par épissage alternatif du gène CD160, a ensuite été décrite et caractérisée comme un récepteur activateur exprimé uniquement lors de l'activation des cellules NK. Des études précédentes ont montré l'implication de CD160-GPI dans un contexte oncologique, notamment dans le mélanome et les leucémies lymphoïdes chroniques. Des analyses d'immunohistochimie ont été réalisées sur un panel de biopsies tumorales afin d'évaluer l'infiltrat lymphocytaire NK. Une forte expression de CD160 a été observée dans les tumeurs de cancers du sein en comparaison au tissu sain. Une analyse par cytométrie en flux avec des anticorps spécifiques de chaque isoforme de CD160 nous a permis d'établir que CD160-TM, mais pas CD160-GPI, était exprimé par des lignées de cancer du sein. L'expression de CD160-TM nous a conduit à évaluer l'utilisation d'un anticorps anti-CD160- TM comme outil thérapeutique en particulier pour les TNBC. La réalisation de tests fonctionnels in vitro a démontré la promotion d'une déplétion des lignées TNBC testées, par cytotoxicité cellulaire (ADCC) ou par phagocytose (ADCP), en présence d'un anticorps anti- CD160-TM. De plus une diminution significative de la croissance tumorale a été retrouvée in vivo dans un modèle murin de TNBC. Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation d'anticorps anti-CD160-TM comme outils thérapeutiques potentiels pour les TNBC. Une seconde partie du travail s'est intéressée à l'impact fonctionnel de l'expression de CD160- TM par les cellules tumorales TNBC. Nous avons observé que l'expression de CD160-TM était corrélée à une augmentation du potentiel de prolifération, de migration et d'invasion de la lignée TNBC IJG1731. Un lien entre expression de CD160-TM et résistance aux agents chimiothérapiques a aussi été mis en évidence. CD160-TM semble donc jouer un rôle protumoral dans les cellules TNBC. Enfin, un rôle immuno-modulateur de CD160-TM a été suggéré par l'observation d'une levée de l'inhibition de la réponse lymphocytaire anti-tumorale vis-à-vis de cellules tumorales lors de la déplétion de CD160-TM. En conclusion, nos résultats ont permis d'identifier CD160-TM comme un marqueur tumoral des cancers du sein et d'apporter une première preuve de concept pour l'utilisation d'anticorps anti-CD160-TM thérapeutiques. Une activité pro-tumorale de CD160-TM a aussi été mise en évidence. Cependant, malgré nos efforts, les voies de signalisation associées à CD160-TM dans le contexte du cancer du sein restent à être identifiées. |