Cancers du sein, Métastase, Modifications post-traductionnelles, RelB, Métabolisme, DLBCL, Apoptose, Biomarqueur

Bien que les taux de mortalité aient chuté, la majorité des cancers restent incurables et il est évident que l'approfondissement des connaissances de la biologie des cancers reste un défi. Les facteurs de transcription NF-κB ont été décrits comme jouant plusieurs rôles dans différents cancers. L'impact de RelB, la sous-unité principalement contrôlée par la voie de signalisation alternative de NF-κB, reste cependant largement inconnu dans les cancers. Donc, la découverte de nouvelles fonctions dépendantes de RelB émerge comme un champ de recherche prometteur auquel je me suis intéressé au cours de ma thèse.Nous avons d'abord étudié la phosphorylation de RelB sur la sérine 472 (pS472-RelB), une modification post-traductionnelle préalablement démontrée comme étant impliquée dans la migration des fibroblastes primaires. En utilisant un anticorps spécifique développé par notre laboratoire (brevet EP2793026-A1 ; WO2014170487-A1, 2014), nous avons révélé par immunohistochimie que pS472-RelB nucléaire est associé au mauvais pronostic et au développement métastatique d'une cohorte de 234 patientes atteintes de cancers du sein (CS). L'étude mécanistique dans des lignées de CS triple-négatifs a révélé que pS472-RelB promeut un phénotype pro-métastatique et pro-invasif à travers la régulation directe de l'expression et l'activité de la métalloprotéinase MMP13. Nos résultats démontrent pour la première fois un rôle crucial d'une modification post-traductionnelle de RelB dans l'agressivité des CS et identifient un nouveau mécanisme pro-tumoral de RelB dans les cellules de CS, proposant une nouvelle approche d'évaluer la régulation de RelB et de ses fonctions dans les cancers.De manière inopinée, nous avons également observe la régulation directe de l'expression du transporteur de glucose GLUT3 par RelB dans des lignées de CS, induisant l'augmentation du métabolisme du glucose. Nous avons démontré in vitro que cette augmentation du 8métabolisme du glucose confère une résistance aux stress génotoxiques et métaboliques aux cellules de CS. Nous avons également observé que l'expression élevée de GLUT3 est associée à un mauvais pronostic des patientes atteintes de CS. Ces résultats démontrent pour la première fois, à notre connaissance, un role de RelB dans l'augmentation du métabolisme du glucose dans le cancer et pourrait participer à résoudre le rôle des dérégulations du métabolisme dans la résistance aux traitements génotoxiques et métabolique des CS.Enfin, nous avons révélé une fréquente activité de liaison de RelB dans des lignées cellulaires de lymphomes diffus à grande cellules B (DLBCL) et de patients, et nous avons découvert que l'activation de RelB est associée à un mauvais pronostic des patients atteints de DLBCL. De plus, nous avons défini une signature d'expression génique et une signature mutationnelle unique spécifiques à l'activation de RelB chez les patients. Mécanistiquement, nous avons montré que RelB joue un rôle important dans la résistance des lignées de DLBCL aux dommages à l'ADN et à l'apoptose induits par la doxorubicine, la drogue principale dans le traitement du DLBCL. De plus, nous avons découvert que l'activation de RelB corrélé avec l'expression de la protéine anti apoptotique cIAP2 dans les lignées et chez les patients, suggérant que le contrôle de l'expression de cIAP2 pourrait participer à la résistance à la doxorubicine induite par RelB. Ces résultats suggèrent que l'activation de Rel Best un biomarqueur potentiel de la résistance du DLBCL aux traitements avec anthracycline, et que les signatures géniques et mutationnelles pourraient mener à une meilleure sélection thérapeutique des patients atteints de DLBCL.En conclusion, ma thèse a permis d'identifier de nouvelles fonctions de RelB dans la biologie des CS et du DLBCL, qui pourraient contribuer à une meilleure stratification des patients et à de nouvelles études de RelB dans d'autres cancers.