CHC, Traitement systémique, Biomarqueur, Immunothérapie, Cellules progénitrices endothéliales, AFP, Réponse précoce, Biopsie liquide, ADN tumoral circulant, Médecine personnalisée, Prédiction de l'évolution, Génomique

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde, avec plus de 50 % des patients diagnostiqués à un stade avancé. Dans le CHC avancé, les traitements de référence sont des traitements systémiques tels que les combinaisons d'immunothérapie et d'inhibiteur de l'angiogénèse (atezolizumab et bevacizumab), les combinaisons d'immunothérapie (durvalumab et tremelimumab) et les inhibiteurs de tyrosine kinase (sorafenib, regorafenib, lenvatinib, cabozantinib). Une réponse est observée chez moins de 30 % des patients. Actuellement, il n'existe pas de biomarqueur validé prédictif de la réponse aux traitements systémiques dans le CHC, à l'exception d'un taux d'alpha-foetoproteine (AFP) sérique élevé prédictif de la réponse au ramucirumab. L'objectif de mon projet consistait à identifier des biomarqueurs circulants prédictifs de la réponse au sorafenib et à atezolizumab-bevacizumab. Nous avons exploré la dynamique des cellules progénitrices endothéliales (CPE), cellules dérivées de la moelle osseuse impliquées dans la néovascularisation, chez 16 patients atteints de CHC traités par sorafénib. Cinq populations de CPE (CD34 total, CD34+CD133+, CD34+KDR+, CD34+CD133+KDR+, CD34+CD133-KDR-) ont été évaluées. Chez les patients ayant un bénéfice clinique à huit semaines de traitement, une diminution significative des taux de CPE était observée et le taux de cellules CD34+ et CD133+ en début de traitement était presque deux fois supérieur à celui des patients ayant progressé. Ensuite, nous avons étudié la variation précoce de l'AFP sérique chez les patients traités par atézolizumab-bévacizumab. Une réduction de l'AFP '20 % à 3 semaines de traitement était associée à une survie globale et à une survie sans progression plus longues, suggérant son rôle potentiel de biomarqueur pronostique. La combinaison d'une diminution précoce de l'AFP associée au score abumine-bilirubine (ALBI) permettait d'améliorer la prédiction de la réponse chez ces patients, distinguant ainsi quatre groupes pronostiques. Dans un autre projet, nous avons recherché des mutations dans l'ADN circulant libre (cfDNA) dans 772 échantillons de plasma collectés à différents stades tumoraux (BCLC 0 à C) chez 173 patients atteints de CHC et au cours de différents traitements (locaux et systémiques). Au moins une mutation était retrouvée dans 40,2% des échantillons de plasma collectés chez des patients ayant un CHC actif, avec une fréquence de mutation plus élevée dans les stades intermédiaires et avancés. Parmi les patients ayant une mutation détectée dans le cfADN, environ un tiers avaient des taux sériques d'AFP bas, suggérant une meilleure sensibilité du cfADN en tant que biomarqueur. De plus, la détection de mutations dans le cfADN était associée à une survie globale et survie sans récidive moindre chez les patients traités par ablation percutanée ; et la détection d'au moins deux mutations était associée à une récidive en dehors des critères de Milan, suggérant le rôle du cfADN en tant que marqueur de l'agressivité tumorale. Nous avons également évalué la dynamique du cfDNA en l'étudiant avant (H0) et après (H24) traitement logorégional. Une concentration de cfADN et un nombre de mutations détectées plus élevés étaient observés à H24, suggérant un relargage de cfADN suite à la nécrose cellulaire induite par le traitement locorégional. Enfin, parmi 356 échantillons plasmatiques collectés en début de traitement systémique, 60% présentaient au moins une mutation. Les mutations les plus fréquemment retrouvées étaient les mutations du promoteur de TERT, TP53 et CTNBB1. La persistance au cours du traitement de mutations identifiées en début de traitement chez les patients traités par atezolizumab-bevacizumab était associée à la progression radiologique, tandis que leur disparition étaient corrélé à la réponse radiologique.