Syndromes myélodysplasiques, Hématopoïèse clonale, TET2, Lymphopoïèse innée, Lymphocyte natural killer

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies myéloïdes clonales affectant les sujets âgés, caractérisés par des cytopénies, la présence de dysplasie, et sont associés à un risque accru de transformation leucémique. Les mutations somatiques retrouvées dans le cadre des SMD, la plus fréquente concernant le gène Ten-Eleven Translocation 2 (TET2), peuvent être retrouvées à un stade précoce d'hématopoïèse clonale (HC) précédant le SMD. Les cellules Naturel Killer (NK) sont des lymphocytes innés jouant un rôle dans la surveillance anti-leucémique par leurs fonctions cytotoxique et de sécrétion de cytokines. Les NK sont produits dans la moelle osseuse (MO) à partir du progéniteur lymphoïde commun (CLP). Dans une première cohorte de 33 patients porteurs de SMD, nous avons montré que les mutations TET2 étaient retrouvées dans des fractions lymphocytaires triées T et NK, et que la présence de ces mutations était associée à des dérégulations de leur phénotype, incluant une augmentation du CD94 et une diminution drastique du KIR2D. Ces altérations étaient corrélées à une réduction de la perforine intra-cellulaire, suggérant une réduction de la cytotoxicité des lymphocytes NK mutés TET2. Afin d'étudier l'impact de l'inactivation TET2 sur la différentiation et la fonction NK, nous avons développé un modèle 3D organoïde dans lequel les NK étaient différenciés in vitro à partir de CD34+ de sang de cordon humain. Nous avons également utilisé des modèles murins dans lesquels Tet2 était inactivé conditionnellement dans le compartiment hématopoïétique. Dans ces modèles, l'inactivation de Tet2 étaient associée à une diminution de la production de NK, avec une diminution des CLP, ainsi qu'à un défaut de maturation NK, avec une réduction des populations NK matures humaines CD56+ et murines. L'analyse ex vivo de deux cohortes indépendantes supplémentaires de patients SMD (n=35 et n=95) retrouvait ces mêmes défauts de maturation. Par ailleurs, l'inactivation de TET2 était associée à une réduction de la cytotoxicité NK in vitro envers des cibles leucémiques. Notre travail suggère que les mutations TET2 acquise avec l'âge et présente dès le stade d'HC, peuvent altérer de façon intrinsèque le nombre et la fonction des NK. Ces mécanismes pourraient favoriser l'échappement immunitaire et le développement d'hémopathies mutées TET2.