Organoid, Cellules épithéliales de l'intestin, Lymphocytes T, Interactions, Maladie de Crohn, Apoptose, Prolifération

Les lymphocytes T jouent un rôle majeur dans l'homéostasie intestinale, avec un impact particulier sur l'équilibre entre l'auto-renouvèlement et différentiation des cellules épithéliales intestinales (CEI). Le dysfonctionnement des CEI est une caractéristique des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin comme la maladie de Crohn (MC) et a été proposé comme un mécanisme majeur dans la physiopathologie de ces maladies. La MC se caractérise par une inflammation de la muqueuse intestinale et une translocation microbienne déclenchant des réponses immunitaires chez des patients génétiquement prédisposés. Cette translocation accrue au sein de la paroi intestinale peut s'expliquer par des défauts dans la survie, la composition et les fonctions des cellules épithéliales. Notre hypothèse est donc que l'altération des interactions lymphoépithéliales peut être impliquée dans la physiopathologie de la MC. Cependant, les voies qui régulent l'impact des lymphocytes de la muqueuse sur la différenciation et la mort des CEI au cours de l'inflammation sont encore mal comprises. Pour étudier ces interactions dans un contexte humain autologue, nous avons développé un modèle de coculture tridimensionnelle entre des organoïdes intestinaux dérivés de tissus primaires de patients atteints de la MC et de patients témoins non inflammatoires, et des lymphocytes T extraits du même endroit. Nous avons démontré une cytotoxicité à médiation immunitaire des lymphocytes de la muqueuse des patients atteints d'une MC contre les CEI, qui peut être modulée par des voies activées impliquant aEb7 et NKG2D. Plus intéressant encore, cette cytotoxicité des cellules T est un défaut persistant qui s'accompagne également de changements morphologiques des organoïdes et d'une perte de leur capacité proliférative élevée. Les analyses transcriptomiques ont révélé une signature génique particulière des lymphocytes cultivés avec les organoides.