Médecine de précision, Rejet, Biomarqueurs, Automatisation, Xénotransplantation, Classification de Banff

Contexte : Malgré d'importants progrès thérapeutiques, le rejet reste une cause majeure de perte des greffons rénaux et constitue donc un enjeu de santé publique. La médecine de précision est une approche prometteuse pour optimiser la stratification du risque, le diagnostic et le traitement du rejet afin d'améliorer les résultats des transplantations rénales. Les objectifs de cette thèse étaient i) d'évaluer l'utilité clinique de biomarqueurs innovants pour détecter et stratifier le risque de rejet, ii) de développer un assistant informatique automatisé pour standardiser le diagnostic du rejet, et iii) d'améliorer notre compréhension du rejet de xénogreffe rénale grâce à une approche de phénotypage multimodal afin de mieux le prévenir et traiter. Méthodes : Nous avons évalué l'utilité clinique de biomarqueurs sanguins et urinaires pour détecter et stratifier le risque de rejet dans deux grands essais cliniques multicentriques contemporains (KTD-Innov et EU-TRAIN). Nous avons ensuite développé un assistant informatique qui diagnostique automatiquement les rejets de greffe - le système Banff Automation - et validé sa capacité à reclasser les diagnostics de rejet dans ces 2 essais cliniques et 3 cohortes prospectives multicentriques adultes et pédiatriques en Europe et aux Etats-Unis. Enfin, nous avons réalisé un phénotypage multimodal (histologie, immunophénotypage multiplex, transcriptomique sur tissu entier, transcriptomique spatiale) des deux premiers reins de porcs génétiquement modifiés implantés chez des patients humains. Résultats : Nous avons démontré que les biomarqueurs non-invasifs étudiés (2 chimiokines urinaires, 19 ARN messagers sanguins, 4 anticorps non-HLA circulants) ne présentaient pas ou peu d'utilité clinique par rapport aux paramètres du soin courant pour détecter le rejet dans la première année après transplantation rénale. Nous avons démontré que le système Banff Automation permettait de reclasser environ 40% de diagnostics erronés et d'améliorer la stratification du risque de perte des greffons rénaux chez les patients transplantés rénaux adultes et pédiatriques. Ce système automatisé d'aide à la décision applique strictement les règles de la classification internationale de Banff et permet d'optimiser la prise en charge thérapeutique des patients grâce à un diagnostic correct et plus précis. Enfin, nous avons décrit pour la première fois le phénotype du rejet de xénogreffe rénale chez l'Homme. Il était caractérisé par une inflammation microvasculaire principalement composée de cellules immunitaires innées, des dépôts immuns, une activation endothéliale et des crossmatchs xénoréactifs positifs. Ces lésions étaient associées à une signature moléculaire évocatrice d'un rejet médié par les xénoanticorps (réponse humorale, réponse interféron gamma, activation des monocytes/macrophages, activation des cellules NK, interaction entre les lymphocytes T et B), majoritairement localisée dans les glomérules porcins. Conclusion : Ce travail répond à un besoin clinique de personnalisation de la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients en allo- et xénotransplantation rénale. Nos résultats ouvrent la voie à une meilleure standardisation de la stratification du risque, du diagnostic et du traitement du rejet à l'aide de biomarqueurs innovants et de systèmes automatisés d'aide à la décision. Enfin, nos données démontrent l'intérêt de la médecine de précision pour identifier des cibles thérapeutiques afin d'améliorer les résultats des xénotransplantations rénales.