Traitements antiviraux, Dynamique virale, Modèles mathématiques, Virus de l'hépatite B, Virus de l'hépatite Delta, Modèles mécanistiques

Bien que les traitements antiviraux contre le VHB soient efficaces pour inhiber la réplication virale, le génome viral persiste dans les hépatocytes infectés. Il est donc nécessaire de les administrer à vie pour éviter des complications hépatiques. Une complication majeure du VHB est la co-infection avec le VHD, pour laquelle la prise en charge clinique est particulièrement difficile en raison de la disponibilité d'un seul traitement autorisé, le bulevirtide. Dans ces deux infections, une combinaison de traitements sera probablement requise pour parvenir à une guérison. La modélisation mathématique s'est avérée être un outil précieux pour l'optimisation du traitement. L'objectif de cette thèse consistait à caractériser la réponse antivirale sur le long court de combinaison de traitements dans les infections par le VHB et le VHD. Un premier modèle de dynamique virale a été développé pour caractériser l'effet de la lamivudine ou du Peg-IFN sur la dynamique de l'ADN du VHB, de l'AgHBs et de l'AgHBe chez 1 300 patients (positifs et négatifs pour l'AgHBe). Le modèle a ensuite été utilisé pour décrire les réponses virologiques de la combinaison thérapeutique après un an de traitement. Dans une deuxième partie, nous avons évalué le bénéfice de l'ajout de Peg-IFN au bulevirtide dans deux cohortes observationnelles de 183 patients. Nous avons prédit les réponses virologiques et biochimiques sur une période allant jusqu'à 3 ans et avons conclu que le traitement par combinaison était susceptible de conduire à une meilleure efficacité clinique et à des taux de guérison améliorés par rapport au bulevirtide seul. Enfin, dans ce contexte de grande hétérogénéité des données, l'utilisation du model averaging est un bon compromis car il permet de tenir compte de l'incertitude des modèles. Dans une étude basée sur des simulations, nous avons étendu des outils de diagnostic disponibles au contexte du model averaging. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à la caractérisation de la combinaison de traitement avec des molécules anti-VHB et anti-VHD et fournit des outils utiles pour le développement de nouveaux agents antiviraux.