Lymphome NK/T, Oncogenèse moléculaire, Biomarqueurs pronostiques, Immunothérapie, Thérapie ciblée

Les lymphomes NK/T extra-ganglionnaires de type nasal (ENKTCL) sont des entités rares et graves de lymphomes T périphériques associées au virus d'Epstein Barr, dont l'oncogenèse reste mal élucidée à ce jour. En dépit de progrès récents dans la prise en charge de la maladie, comprenant l'utilisation de L-Asparaginase en première ligne thérapeutique, le pronostic des patients reste sombre. Les principaux enjeux sont donc de mieux caractériser les mécanismes d'oncogenèse impliqués dans cette pathologie afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Au cours de cette thèse, nous avons d'abord réalisé une analyse génomique intégrative afin de décrire le paysage génétique caractérisant les ENKTCL. Nos résultats nous ont permis de proposer une nouvelle classification moléculaire pronostique indépendante des scores cliniques couramment utilisés et soulignent la fréquence des altérations de gènes portés par le chromosome X, en particulier celles du gène de la moésine (MSN). Les anomalies identifiées dans le gène MSN sont récurrentes et spécifiques des ENKTCL et conduisent à une perte de fonction de la protéine chez environ 30% des patients. Un travail d'analyse fonctionnelle des altérations de MSN faisant suite à cette étude génomique a permis de montrer que la perte de fonction de MSN confère un avantage prolifératif aux cellules tumorales ainsi qu'une dépendance oncogénique à la voie NFkB. Ce travail identifie donc MSN comme un nouveau gène clé impliqué dans la lymphomagenèse NK/T avec de potentielles applications cliniques pronostiques et thérapeutiques. Par ailleurs, des travaux récents ont révélé l'implication de mécanismes d'échappement à l'immunité anti-tumorale dans la pathogenèse de ces lymphomes comprenant notamment la fréquente surexpression du checkpoint PD-L1. Ainsi, nous avons étudié l'efficacité de l'immunothérapie par anti-PD1 (aPD1) dans une cohorte française de 37 patients traités pour un lymphome NK/T en rechute ou réfractaire (R/R). Nous avons confirmé l'efficacité des inhibiteurs de PD1 dans les formes R/R d'ENKTCL et montré leur supériorité par rapport aux autres traitements de rattrapage. Ce travail ouvre le champ du recours à l'immunothérapie dès la première ligne thérapeutique et suggère d'identifier de nouvelles combinaisons thérapeutiques incluant les aPD1. Il est donc désormais crucial de déterminer les biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance à ces nouveaux agents visant à moduler l'immunité anti-tumorale et ceci fait l'objet d'explorations en cours au laboratoire. Enfin, les formes réfractaires à la L-Asparaginase constituent un défi thérapeutique et nécessitent le développement de nouvelles stratégies. La dernière partie de cette thèse porte donc sur l'étude des mécanismes impliqués dans la résistance aux deux types de L-Asparaginase utilisés en pratique clinique que sont la Kidrolase et l'Erwinase. Nous avons ainsi montré que l'ensemble des mécanismes compensatoires mis en jeu en cas de résistance à la L-Asparaginase permet la survie de la cellule tumorale au prix d'une profonde dérégulation du métabolisme cellulaire. Cette vulnérabilité cellulaire, particulièrement marquée avec l'Erwinase constitue donc une cible thérapeutique intéressante. Nos résultats démontrent que l'APR-246 permet d'outrepasser la résistance à la L-Asparaginase par la baisse du taux de glutathion (GSH), qui en contexte de stress oxydatif induit par l'Erwinase, conduit à une mort cellulaire par ferroptose. En révélant l'effet synergique de l'association APR-246 et Erwinase in vitro et in vivo, nous proposons donc une nouvelle combinaison thérapeutique efficace dans cette pathologie. En définitive, ce travail de thèse contribue à une meilleure compréhension de l'oncogenèse des ENKTCL et ouvre la voie pour le développement clinique de thérapies ciblées et de stratégies thérapeutiques incluant l'immunothérapie par aPD1.