HGSOC, QARS, MAP3K8, Voie MAPK, Reprogrammation traductionnelle, Métabolisme OXPHOS, Réponse aux dommages de l'ADN (DDR)

Les cancers ovariens séreux de haut grade (HGSOC) demeurent l'un des cancers gynécologiques les plus mortels. Les approches multi-omiques ont conduit à l'identification de sous-types moléculaires distincts. Les signatures génomiques sont utilisées pour identifier de façon robuste les patients présentant une déficience en recombinaison homologue (HRD) susceptibles de répondre aux inhibiteurs de PARP (poly (ADP-ribose) polymérase). Des études métabolomiques ont mis en évidence que certaines tumeurs HGSOC dépendent du métabolisme glycolytique (Low-OXPHOS), tandis que d'autres s'appuient sur la phosphorylation oxydative (High-OXPHOS). Les tumeurs High-OXPHOS sont associées à un stress oxydatif, à l'HRD et sont plus sensibles aux thérapies à base de sels de platine. De plus, des altérations de la protéine kinase MAP3K8/COT/TPL-2 sont une alternative aux mutations BRAF conduisant aussi à une activation constitutive de la voie de signalisation MEK/ERK dans les HGSOC. La plupart des voies oncogéniques, y compris la voie des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), mènent à une reprogrammation traductionnelle, permettant aux cellules cancéreuses de s'adapter rapidement à un environnement hautement dynamique. Ici, nous montrons que l'activation de la voie MAP3K8/MEK favorise la formation et l'activité du complexe d'initiation de la traduction eIF4F et confère un nouveau paysage traductionnel dans les cellules cancéreuses ovariennes. En effet, l'analyse du translatome, nous a permis de mettre en évidence que MAP3K8 contrôle spécifiquement la traduction d'un ensemble d''ARNm impliqué dans le métabolisme des ARN. Parmi les candidats, nous avons montré que la glutaminyl-ARNt synthétase QARS est l'un des cibles majeures régulée au niveau traductionnel par MAP3K8. QARS appartient à la grande famille des aminoacyl-ARNt synthétases (ARS), qui au-delà du décodage de l'ARNm lors de la synthèse des protéines, régulent aussi la fonction de protéines spécifiques par aminoacylation, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux processus cellulaires dans lesquels les ARS sont impliquées. De façon inattendue nous montrons que QARS est impliqué dans le mécanisme de réparation de l'ADN par recombinaison homologue. En effet, notre étude révèle que QARS est associé à un métabolisme high-OXPHOS chez les patientes déficientes en recombinaison homologue (HRD), ce dans deux cohortes indépendantes de HGSOC, faisant ainsi le lien entre QARS, adaptation métabolique et dommages de l'ADN. Nous avons ensuite examiné comment QARS contribue à la réponse aux dommages de l'ADN (DDR). Nous montrons que QARS favorise la réparation de l'ADN, en réponse aux dommages de l'ADN induits par la bléomycine, probablement par le biais de la recombinaison homologue. QARS se lie directement et spécifiquement à la glutamine (Gln) et glutaminyle l'ARNt-Gln pour la traduction d'ARNm spécifiques et/ou des protéines spécifiques, afin de contrôler leurs fonctions. Cela suggère que QARS pourrait contrôler des acteurs clés de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) au niveau traductionnel et/ou par glutaminylation de protéines spécifiques. Nous avons déjà identifié deux cibles potentielles de QARS. En effet, QARS pourrait contrôler le DDR au niveau de la protéine BRD4 (bromodomain-containing protein 4), un membre de la famille des protéines BET (Bromodomain and extraterminal) qui favorise la transcription des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN. QARS pourrait également contrôler RNF8 qui contrôle l'ubiquitination de l'histone H2AX en réponse aux dommages de l'ADN. Ainsi, notre travail indique que l'expression de la protéine QARS est régulée au niveau traductionnel par la voie de signalisation des MAPK et participe au mécanisme de réparation aux dommages de l'ADN dans les HGSOC, ouvrant ainsi de nouvelles voies thérapeutiques pour les patientes atteintes de HGSOC, incluant les inhibiteurs de eIF4F et de BET.