Rayonnements ionisants, Syndrome musculo-cutané radio-Induit, Myogenèse, Hedgehog, Muscle squelettique

Ces dernières décennies, les accidents d'irradiation aiguë localisée ont augmenté, principalement en raison de surdosages lors de protocoles de radiothérapie, de pertes de sources radioactives ou de manipulations d'engins nucléaires. Le contexte géopolitique actuel suscite des inquiétudes quant à de possibles actes de malveillance. Une irradiation localisée peut causer des lésions étendues et délabrantes de la peau et des muscles squelettiques, entraînant le développement d'un syndrome musculo-cutané radio-induit (SMCR). À des doses supérieures à 25 Gy, les lésions sont critiques et peuvent induire des mutilations majeures, affectant le pronostic fonctionnel mais également le pronostic vital des patients. Face à cela, la prise en charge médicale implique des mesures préventives et thérapeutiques. La France a développé un traitement de référence pour les accidents radiologiques fondé sur une chirurgie reconstructrice associée à une thérapie cellulaire. Cependant, l'arsenal thérapeutique présente une limite. Un déficit musculaire a été observé chez des patients irradiés malgré la mise en place de ce traitement. Il devient donc nécessaire de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de prendre en charge ce défaut musculaire persistant. Le travail de cette thèse consistait à évaluer l'intérêt de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) comme acteur de la régénération musculaire après une irradiation localisée à forte dose. Cette voie connue principalement pour son rôle dans l'embryogenèse est également réactivée après une pathologie ou un traumatisme musculaire, ce qui en fait une cible d'intérêt prometteuse. Tout d'abord, une étude in vitro sur une lignée de myoblastes murins (C2C12) irradiés a permis de montrer l'intérêt de la modulation de la voie Hh. Sur un modèle cellulaire de dérégulation myogénique radio-induite, la voie Hh a été modulée par un agoniste, Sonic Hh recombinant, ou par un antagoniste, la cyclopamine. Les résultats ont montré que l'activation de la voie Hh favorisait la survie et la prolifération cellulaire, tandis que son inhibition stimulait la différenciation cellulaire. En vue de l'utilisation de cet antagoniste dans un modèle murin, une alternative mieux tolérée in vivo a été recherchée en comparant 3 composés. Les résultats ont démontré que la molécule Sonidegib, en plus de détenir une AMM depuis 2017, favorisait davantage la différenciation et la fusion des myoblastes que la cyclopamine. Ainsi, les résultats de ces deux études ouvrent la voie à une stratégie thérapeutique basée sur une modulation séquentielle de la voie Hh. Pour analyser cette potentielle stratégie thérapeutique in vivo, un modèle murin de lésion musculo-cutanée radio-induite a été mis en place. Une étude pilote a confirmé qu'une irradiation localisée au niveau des muscles gastrocnémiens/soléaires à 60 Gy engendrait une atteinte musculo-cutanée 90 jours après irradiation. Puis, dans l'objectif de décrire la physiopathologie de cette atteinte musculo-cutanée radio-induite, une étude cinétique à 10, 30, et 60 jours après l'exposition est en cours de réalisation. En conclusion, cette thèse offre de nouvelles perspectives, grâce à un modèle murin de SMCR, pour la conception d'une stratégie thérapeutique fondée sur la modulation de la voie Hh.