Leucémie, Moelle osseuse, Lal-T, Cellules T, Cancer, Cellules endothéliales, Niche, Microenvironnement, Vasculature

Les leucémies aiguës, touchant enfants et adultes, sont des cancers du sang très agressifs avec un pronostic sombre. La chimiothérapie à haute dose est le principal traitement, mais résistance, rechutes et effets secondaires sont fréquents. La leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T), issue de précurseurs de cellules T malignes, est particulièrement invasive. Des recherches récentes montrent que ces leucémies ne se limitent pas à une composante génétique, mais affectent aussi le microenvironnement de la moelle osseuse (MMO). Ce microenvironnement, composé de cellules stromales non hématopoïétiques et de composants acellulaires, soutient l'hématopoïèse dans des conditions normales et pathologiques. Le MMO, en particulier la niche vasculaire, fournit des signaux essentiels à la survie des cellules leucémiques. Un remodelage majeur de l'environnement vasculaire de la moelle osseuse et une expression génique anormale dans les cellules endothéliales (CE) ont été observés dans la LAL-T. L'objectif de ma thèse est d'étudier l'adaptation maligne du MMO à la progression de la LAL-T et de développer des stratégies thérapeutiques ciblées pour améliorer la survie des patients. Dans la première partie, nous avons identifié les acteurs clés du dialogue entre les cellules endothéliales et les cellules leucémiques, en analysant la niche vasculaire de la moelle au cours de la progression de la LAL-T. Nous avons utilisé des modèles murins de LAL-T et des rapporteurs fluorescents dans le MMO, et combiné la cytométrie et la microscopie pour établir un panel de protéines de surface et de matrice extracellulaire (MEC) révélant l'hétérogénéité de la niche vasculaire et ses altérations liées à la progression de la LAL-T. Nous avons observé des changements majeurs dans la population stromale, notamment une répartition déséquilibrée des ostéoprogéniteurs, péricytes et CE chez les souris atteintes de LAL-T avancée. En étudiant le microenvironnement de la LAL-T à différents stades de la maladie (précoce, intermédiaire et avancé), nous avons identifié neuf sous-populations distinctes de EC, dont trois (Sin2, Trans1 et Trans2) fortement altérées, apparaissant comme nouvelles cibles thérapeutiques. Nos données montrent une perte importante des vaisseaux sinusoïdaux (VEGFR-2+ ; Vcam-1+), une expansion des capillaires à phénotype artériel, et une désorganisation vasculaire, avec perte de marqueurs sinusoïdaux (CD105) et une augmentation de marqueurs artériels (Sca-1high ; Laminine+). De plus, nous avons observé le remplacement progressif des vaisseaux sinusoïdaux par des capillaires transitionnels, confirmant des changements structurels et fonctionnels dans la moelle osseuse. Dans la deuxième partie, nous avons validé l'implication de certains médiateurs du MMO dans la progression de la leucémie. Nous avons développé des stratégies précliniques pour perturber le dialogue entre le MMO et la LAL-T, en utilisant des modèles murins pour moduler l'expression génique des EC in vivo. Nous avons aussi utilisé un modèle de moelle vascularisée sur puce avec des cellules endothéliales humaines ciblées par des shRNA contre des candidats spécifiques, permettant un criblage à haut débit tout en réduisant l'utilisation d'animaux. En conclusion, ma thèse met en évidence un remodelage crucial de la niche vasculaire au cours de la progression de la LAL-T, identifiant des sous-populations endothéliales comme cibles thérapeutiques, et propose des stratégies innovantes visant à perturber les interactions entre les cellules leucémiques et le MMO, pour améliorer les résultats cliniques.