Inflammation, Gammapathies, Lymphocytes B, Myélome, Waldenström, Inflammasome, Interféron

Les liens entre l'immunité innée et le développement des cellules tumorales sont peu connus. Il a été montré que les cytokines pro-inflammatoires produites par les cellules du système immunitaire inné, comme l'Interleukine 1B (IL-1B) et l'Interleukine 6 (IL-6) pourraient avoir un rôle de facteurs de croissance tumoraux. Ce rôle a particulièrement été démontré au cours de certaines maladies hématologiques notamment les proliférations plasmocytaires clonales comme le myélome multiple. Il est actuellement admis que les myélomes débutent par un état précancéreux appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (ou en anglais « monoclonal gammapathy of unknown significance » MGUS), avec un risque d'évolution vers un myélome multiple d'environ 1% par an. Les plasmocytes pré-tumoraux accumulent au cours du temps des mutations somatiques leur conférant un avantage de survie et de prolifération, aboutissant à l'émergence des plasmocytes tumoraux. L'IL-1B, produit par les plasmocytes tumoraux a été montré comme étant un facteur majeur qui contribue fortement à la sélection et la prolifération des plasmocytes tumoraux. Cependant les mécanismes à l'origine de l'hyperproduction de l'IL-1B dans l'environnement tumoral du myélome sont à ce jour inconnus. Les mécanismes physiologiques de la production d'IL-1B sont bien connus : l'IL-1B est d'abord produite sous forme de pro-IL-1B et nécessite son clivage par un complexe protéique appelé inflammasome pour être active. Cette étape, indispensable aux mécanismes de réponses inflammatoires, est finement régulée. Des maladies monogéniques associées à l'hyper activation d'un inflammasome et donc une hyperproduction d'IL-1B ont été décrites et rentrent dans la catégorie des maladies auto-inflammatoires (MAI). Les MAI sont définies par des désordres de l'immunité innée. Elles se manifestent par des épisodes d'inflammation associés à des signes généraux et des atteintes d'organes, principalement le système cutanéomuqueux, musculosquelettique et digestif. Contrairement à la majorité des MAI monogéniques qui débutent dans l'enfance, des MAI à début tardif ont été décrites récemment, suite à des mutations somatiques des gènes impliqués dans de l'auto-inflammation principalement le gène NLRP3. Cette découverte survient dans un contexte plus général de mise en évidence de nouvelles formes de maladies génétiques à début tardif, lié à des mutations somatiques. Parmi les patients atteints de prolifération plasmocytaire clonale (dont les MGUS et les myélomes), un certain nombre développe des symptômes et complications proches de ceux rencontrés au cours des MAI. L'exemple emblématique de cette complication est le syndrome de Schnitzler, une MAI liée à une hyper production d'IL-1B associant une urticaire chronique, et une fièvre récurrente dans un contexte de gammapathie monoclonale. A côté du syndrome de Schnitzler, nous avons récemment décrit un nouveau syndrome auto-inflammatoire chez des patients atteints de gammapathies clonales compliqués de symptômes auto-inflammatoires ayant un impact négatif sur la qualité de vie des patients. Nous avons nommé cette entité clinique « gammapathies hyper-inflammatoires » (ou monoclonal gammopathies of inflammatory significance (MGIS) en anglais). Notre hypothèse est que les manifestations inflammatoires survenant chez ces patients sont secondaires à des mutations somatiques dans les plasmocytes tumoraux de gènes impliqués dans l'immunité innée et les MAI. Pour explorer cette hypothèse nous avons réalisé une étude par séquençage de l'exome dans une cohorte de patients atteints de gammapathies hyperinflammatoires et exploré dans des modèles l'effet des mutations retrouvées.