Mastocytose, Mastocytose systémique avancée, Mastocyte, Récepteurs à tyrosine kinase, KIT, AXL, Prolifération, Apoptose, Résistance aux iTK

La mastocytose est une maladie rare et hétérogène, caractérisée par l'accumulation de mastocytes (MC) néoplasiques dans un ou plusieurs organes. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a classé la mastocytose en plusieurs variantes, dont la mastocytose cutanée (CM), limitée à la peau, la mastocytose systémique (MS), qui affecte la moelle osseuse et divers organes, ainsi que le sarcome mastocytaire (MCS), une tumeur localisée rare et agressive. La MS est ensuite subdivisée en MS non avancée (comprenant la MS indolente (ISM) et la MS à évolution lente (SSM)) et en MS avancées (AdvSM). L'AdvSM inclut la MS agressive (ASM), la MS associée à une néoplasie hématologique (SM-AHN), et la leucémie des mastocytes (MCL), ces formes étant associées à une espérance de vie significativement réduite. Dans 90 % des cas, les MC néoplasiques présentent une mutation somatique KIT D816V, entraînant une activation constitutive du récepteur de la tyrosine kinase KIT, favorisant ainsi la prolifération, l'activation et la survie des MC, même en l'absence du ligand de KIT. Cependant, la mutation KIT D816V à elle seule n'explique pas totalement l'hétérogénéité clinique de la maladie, ce qui suggère l'implication d'autres facteurs dans le développement et la progression de la mastocytose. De plus, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (iTK) ont montré une efficacité limitée, indiquant la dérégulation de mécanismes moléculaires supplémentaires. Nos travaux visent à identifier et caractériser des gènes susceptibles de contribuer à la physiopathologie de la mastocytose, élargissant ainsi nos connaissances au-delà du rôle bien établi des mutations de KIT. Nous avons réalisé le séquençage de formes familiales de mastocytoses. Les exomes de 24 familles ont été réalisés ce qui a permis d'identifier quatre différentes mutations germinales dans le gène AXL de six patients provenant de quatre familles. Ces patients portaient également des mutations somatiques dans le gène KIT et souffraient de diverses formes de mastocytoses caractérisées comme étant : AdvSM (n = 1), ISM (n = 2), et CM ou mastocytome (n = 3). Dans cette étude, je me suis concentré sur le cas d'un patient atteint d'AdvSM, qui porte une mutation germinale AXL L197M ainsi qu'une mutation somatique KIT D816V. Le gène AXL code pour un récepteur à tyrosine kinase appartenant à la famille TAM. Bien qu'AXL n'ait jamais été étudié dans les mastocytes ou la mastocytose, il est impliqué dans de nombreuses tumeurs humaines et dans des mécanismes de résistance aux iTK. Nous avons démontré, pour la première fois, l'expression d'AXL dans les mastocytes néoplasiques de patients atteints de divers sous-types de mastocytose. Les mastocytes primaires n'expriment pas AXL ; cependant, nous avons montré que l'interféron-alpha induit son expression. Cette donnée est cohérente avec les niveaux élevés d'interféron-alpha que nous avons détectés dans le plasma des patients atteints de mastocytose, comparés aux témoins sains. Pour déterminer si AXL est un nouvel acteur dans la mastocytose, nous avons produit des vecteurs lentiviraux exprimant AXL-WT et AXL-L197M et avons transduits des lignées de mastocytes exprimant soit KIT-WT, soit KIT-D816V avec ces vecteurs. Nos résultats révèlent une coopération entre la mutation KIT D816V et les mutations AXL WT et AXL L197M entraînant une augmentation de la prolifération des mastocytes ainsi qu'une résistance à l'apoptose et aux iTK. Ainsi, AXL apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique pour la mastocytose, comme cela a déjà été démontré dans de nombreux autres cancers, en complément de KIT.