Dipeptidyl peptidase 3, Insuffisance circulatoire, Insuffisance rénale aiguë, Débit sanguin rénal, Catécholamines, Système rénine-angiotensine-aldostérone

Introduction : L'insuffisance circulatoire est une cause fréquente d'admission en réanimation, associée à une mortalité importante. Des travaux antérieurs ont démontré l'association entre une concentration de dipeptidyl peptidase 3 circulante (cDPP3) élevée et le pronostic à court terme des patients en insuffisance circulatoire. Nous avons fait l'hypothèse que cDPP3 jouait un rôle pathologique dans la genèse et/ou l'entretien de l'insuffisance circulatoire via son activité de clivage de peptides bioactifs, tels que les angiotensines et les enképhalines. Méthodes : Deux approches ont été utilisées : 1. Sur le plan clinique, l'association entre cDPP3 et le pronostic a été analysée dans des populations de patients souffrant d'insuffisance circulatoire. 2. Sur le plan physiopathologique, les perturbations de l'hémodynamique systémique et rénale induites par cDPP3 ont été investiguées chez la souris. La relation entre les perturbations observées et la modulation du système rénine-angiotensine-aldostérone a été examinée. Résultats : L'analyse des cohortes de patients a permis de confirmer l'association entre cDPP3 et le pronostic à court terme de l'insuffisance circulatoire. Dans la cohorte FROG-ICU, une association similaire entre concentration élevée de cDPP3 à l'inclusion et mortalité à J28 a été observée au cours du choc septique, cardiogénique, ou hémorragique. Dans la cohorte issue de l'essai ACCOST-HH, une concentration élevée de cDPP3 à l'inclusion était également associée à la mortalité à J30, à la durée du support cardiovasculaire ainsi qu'au recours à l'épuration extra-rénale ou à la ventilation mécanique invasive. Les patients chez qui la concentration de cDPP3 restait élevée à H72 avaient le plus mauvais pronostic. En comparaison, les patients ayant une concentration initialement haute mais décroissante de cDPP3 avaient une mortalité significativement réduite, comparable à celle des patients chez qui cDPP3 restait bas. Les patients dont la concentration de cDPP3 restait basse ou s'abaissait à H72 nécessitaient moins de supports d'organes. Chez la souris, l'administration de DPP3 purifié est associée à une augmentation significative du débit sanguin rénal alors que la pression artérielle n'est que peu affectée. L'administration de DPP3 était associée à une diminution significative des concentrations circulantes d'angiotensine II, III et IV en comparaison au contrôle. Une expérience de prétraitement par le valsartan a confirmé que l'effet rénovasculaire de DPP3 était secondaire à la diminution de la stimulation d'AT1R. L'administration de DPP3 était associée à une augmentation des concentrations circulantes de catécholamines endogènes. Une expérience de blocage adrénergique par le labétalol a démontré que ce relargage de catécholamines endogènes expliquait le maintien de la pression artérielle après administration de DPP3. Conclusion : Ces résultats confirment la valeur pronostique de cDPP3 et confortent l'hypothèse d'un rôle pathologique de cDPP3 au cours de l'insuffisance circulatoire, via son activité de clivage des angiotensines. L'effet rénovasculaire suggère également l'implication de cDPP3 dans la genèse de la dysfonction rénale associée à l'insuffisance circulatoire. L'inhibition de cDPP3 pourrait ainsi constituer une stratégie thérapeutique au cours de l'insuffisance circulatoire et devra faire l'objet d'investigations complémentaires.