Myélome Multiple, CAR T (Récepteurs Antigéniques Chimériques), CS1, BCMA (B Cell Maturation Antigen), Rechute, Daratumumab

Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne qui touche environ 5000 nouveaux patients par an en France. Les traitements de référence associant les Immunomodulateurs, les inhibiteurs du Protéasome et plus récemment les anticorps monoclonaux comme le Daratumumab (Anti-CD38), ont permis une amélioration de la prise en charge des malades. Cependant, le MM reste à ce jour incurable, avec un taux de survie de 50% à 5 ans, nécessitant l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi elles, l'utilisation de lymphocytes T (LyT) autologues exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR-T), permettant la reconnaissance et l'élimination de cellules cancéreuses exprimant un antigène choisi, a été validée dans différentes hémopathies lymphoïdes en ciblant l'antigène CD19. Dans le MM, les CAR-T ciblant le B Cell Maturation Antigen (BCMA) induisent de bonnes réponses chez des patients ayant reçu plusieurs lignes de chimiothérapie. Mais la rémission reste limitée et les malades rechutent dans l'année, ce qui contraste avec ce qui a été observé pour les CAR-T CD19. Ces résultats laissent penser que les traitements de première ligne, administrés aux patients du MM, pourraient impacter l'efficacité de la thérapie par CAR-T. Dans ce travail, nous proposons une caractérisation phénotypique des T de patients au diagnostic (n=26), en rechute de chimiothérapie (n=23), sous Daratumumab (n=30) mais également en rechute de Daratumumab (n=10). Par ailleurs, nous avons transduit ces cellules avec des CAR anti-CS1 et anti-BCMA, surexprimés sur les plasmocytes tumoraux, afin d'étudier leurs propriétés fonctionnelles (n=10). Nos résultats montrent que les LyT des patients en rechute présentent des défauts phénotypiques majeurs tels que l'inversion du ratio CD4/CD8, la diminution du phénotype naïf (CD62+CD45RO-), du marqueur lié à l'activation (CD25) et l'augmentation du marqueur d'épuisement (PD1). Ils montrent également in vitro que les CAR-T anti-CS1 issus de ces patients ont des capacités prolifératives diminuées en réponse à l'antigène et une capacité lytique antitumorale altérée. Par ailleurs, nous observons également que les capacités fonctionnelles des CAR T produites à partir de cellules de patients traités par Daratumumab sont réactivées. Des résultats similaires sont obtenus avec des CAR-T anti-BCMA, indiquant que les défauts sont indépendants de l'antigène ciblé. Ces données montrent que les cellules T des patients en rechute présentent des caractéristiques d'épuisement pouvant réduire leur capacité thérapeutique. L'ensemble de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives dans l'optimisation de la stratégie thérapeutique par CAR T dans le MM.