Adénome hépatocellulaire, Carcinome hépatocellulaire, Séquençage génome complet, Variants Structuraux, Gènes drivers, Signature de réarrangements

Le cancer du foie est très hétérogène, avec un large spectre d'étiologies, de caractéristiques histologiques et de voies biologiques dérégulées. Les projets de séquençage à grande échelle réalisés durant la dernière décennie ont révélé de nombreuses mutations driver et des changements du nombre de copies. Cependant, le rôle des variant structuraux (VS) dans la tumorigénèse du foie est encore mal compris. Au cours de mon projet de doctorat, j'ai développé des approches informatiques innovantes intégrant des données de séquençage du génome entier et de l'ARN pour identifier de nouveaux variant structuraux dans les cancers du foie. J'ai mis au jour des fusions récurrentes impliquant des oncogènes ROS1 et FRK, conduisant à une activation constitutive de la voie JAK/STAT et au développement d'adénomes hépatocellulaires inflammatoires (AHC). J'ai également décrit un mécanisme oncogène original impliquant la perte d'éléments régulateurs post-transcriptionnels, conduisant à une surexpression massive d'IL6 dans un cas clinique d'AHC inflammatoire associé à l'amylose. Enfin, j'ai identifié les VS driver affectant les éléments régulateurs dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC), y compris les événements d'enhancer hijacking activant les oncogènes CCNE1 ou TERT.Afin de mieux comprendre l'origine des VS, j'ai mis en place un cadre d'analyse de signature prenant en compte la nature et la taille des variation structuraux identifiées dans chaque tumeur. Cette approche m'a permis de mettre en évidence les sous-groupes de HCC présentant des signatures de VS particulières. En particulier, j'ai découvert un nouveau sous-groupe de CHC clinique-moléculaire qui est caractérisé par l'activation de CCNA2 ou CCNE1 par des mécanismes drivers. Ces tumeurs (CCN-HCC) représentent 7% des carcinomes hépatocellulaire et présentent une signature spécifique de réarrangements (signature RS1) liés au stress réplicatif, avec des centaines de duplications focales et des « Template Insertion Cycles ». Les CCN-HCC sont des tumeurs agressives mais peuvent être ciblées par des inhibiteurs de la réponse ATR au stress réplicatif. Dans l'ensemble, ces travaux contribuent à affiner la caractérisation moléculaire des tumeurs hépatiques bénignes et malignes en révélant de nouveaux gènes drivers et mécanismes moléculaires. Ces résultats ont des implications cliniques, car la définition de sous-groupes homogènes de cancers est essentielle pour développer des thérapies efficaces et adaptées