AMKL, AML, Épigénétique, Super-enhancer, BCL-2, Vénétoclax, Résistance, Crible, PRMT1

Cette thèse s'est lancée dans une exploration approfondie du rôle du Super-Enhancer 52 (SE 52) dans la leucémie aiguë mégacaryoblastique (AMKL), et s'est ensuite tournée vers un crible par shRNA de sorte à découvrir de nouvelles cibles épigénétiques permettant de surmonter la résistance au Vénétoclax dans les cellules de non-DS-AMKL. Les premières investigations visant à comprendre le réseau de régulation du SE 52 ont révélé son influence exclusive sur l'expression de BCL-2. Contrairement à notre hypothèse de co-régulation de plusieurs gènes composant ce locus, l'inhibition médiée par CRISPRi de SE 52 n'a réduit de manière significative que l'expression de BCL-2, laissant l'expression d'autres gènes proximaux inchangée. Ce résultat inattendu nous a incité à reconsidérer le rôle de ce SE 52, suggérant une régulation génique bien plus ciblée que ce qui était initialement présumé. L'étude s'est poursuivie avec un criblage shRNA, ciblant un large éventail de gènes, principalement issus du paysage épigénétique. Ici, nous avons cherché à identifier les acteurs clés impliqués dans le mécanisme de résistance des cellules de non-DS-AMKL au Vénétoclax, un inhibiteur spécifique de BCL-2 utilisé en clinique. Le crible a réussi à mettre en évidence plusieurs cibles prometteuses, PRMT1 émergeant comme un candidat de choix pour de plus amples investigations. L'implication de PRMT1 dans cette résistance met en évidence une nouvelle cible thérapeutique potentielle sensibilisant davantage les cellules AMKL au Vénétoclax, soulignant son rôle dans le réseau complexe de mécanismes de résistance dans l'AML. Ce périple, des révélations inattendues sur le SE 52 à l'identification de PRMT1 comme cible potentielle pour surmonter la résistance au Vénétoclax, souligne la complexité de la régulation génique ainsi que des mécanismes de résistance au Vénétoclax en jeu dans l'AMKL. Les découvertes modestes de cette thèse contribuent à une meilleure compréhension de la maladie au niveau moléculaire, et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dans le but, plus lointain, d'améliorer les traitements des patients atteints d'AMKL.