| Resumé |
La survenue d'une insuffisance rénale aiguë (IRA) est associée à un mauvais pronostique cardiovasculaire impliquant une physiopathologie complexe. L'ensemble de ces mécanismes est regroupé sous le terme de syndrome cardio-rénal de type 3 (SCR3) dont la compréhension des mécanismes impliqués est encore limitée, notamment concernant le rôle de la galectine3 (Gal3), une lectine dont l'expression augmente en cas de lésions rénales et cardiaques. Nos recherches antérieures ont examiné son rôle dans la survenue d'une dysfonction cardiaque à la suite d'une ischémie-reperfusion rénale (rIR) chez la souris, montrant que l'inhibition génétique de Gal3 permettait de prévenir partiellement cette dysfonction. Toutefois son rôle dans l'initiation du SCR3 reste inconnu. Par conséquent, l'objectif de cette étude était d'identifier les mécanismes à l'origine du SCR3 et le rôle de Gal3 tissulaire rénale dans ce contexte à travers des études translationnelles, chez des patients en situation critique et des observations physiopathologiques dans le cadre des études expérimentales précliniques. Tout d'abord, les études cliniques ont établi une forte corrélation entre les taux plasmatiques de Gal3 à l'admission en réanimation et la survenue d'un événement rénal majeur. L'utilisation de Gal3 en tant que biomarqueur a permis d'identifier des patients présentant des lésions rénales infracliniques, fréquentes et ayant un pronostic équivalent à ceux présentant une dysfonction rénale manifeste définies par une élévation de la créatinine plasmatique. Cette constatation a été corroborée par l'analyse de la signature peptidomique, similaire entre les patients atteints de lésions infracliniques et ceux souffrant d'IRA, renforçant ainsi l'utilité de Gal3 en tant que biomarqueur de lésions rénales. Dans un second temps, une étude physiopathologique menée sur un modèle murin d'rIR a observé une augmentation de l'expression de Gal3 au niveau tissulaire (principalement tubulaire) et plasmatique suite à une rIR. L'inhibition totale ou tissulaire de Gal3, s'est avérée associée à une réduction des lésions rénales, de l'inflammation, de la sécrétion de cytokines et de l'activation endothéliale, entraînant ainsi une diminution de la dysfonction cardiaque. L'administration exogène de Gal3 a été associée à une augmentation de l'expression de CD146, un médiateur endothélial impliqué dans l'adhésion cellulaire et l'activation endothéliale. Enfin, l'extraction de tubules rénaux après rIR a permis d'identifier la source tubulaire de Gal3 dans ce contexte, dont l'interaction avec CD146 favoriserait la production de cytokines, entraînant ainsi l'infiltration de cellules immunitaires dans le myocarde. Dans un troisième temps, nous avons montré que l'inhibition génétique de CD146 lors d'une rIR permettait de prévenir partiellement les conséquences cardiaques d'une rIR ce qui a mis en évidence l'importance de l'endothélium dans le SCR3. En conclusion, cette étude confirme le rôle crucial de Gal3 tubulaire dans l'initiation de mécanismes inflammatoires systémiques, impliquant CD146 en tant qu'acteur endothélial dans les lésions rénales et dans l'interaction entre les reins et le coeur à l'origine du SCR3. |