Lymphome diffus à grande cellules B, Lipides, Ferroptose, Métabolomique, GPX4, Acides gras polyinsaturés, Biomarqueurs, Nouvelles combinaisons thérapeutiques

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le plus fréquent des lymphomes. C'est un cancer très agressif, caractérisé par une très forte hétérogénéité clinique et biologique. Malgré les progrès des immunothérapies de pointe comme les cellules à CAR-T et les anticorps bispécifiques, plus d'un tiers des patients vont décéder par suite d'une résistance au traitement ou une rechute. Face à ce constat, il est nécessaire de trouver de nouvelles approches diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques au bénéfice du patient. Les dérégulations métaboliques sont un des grands marqueurs des cancers. Ces dernières années, le métabolisme des lipides a émergé comme étant clé dans la tumorigenèse. Cependant, la caractérisation de ce dernier reste peu explorée dans les DLBCL. Mes travaux de thèse se sont d'abord concentrés sur la capture de l'hétérogénéité métabolique par métabolomique par RMN, avec un focus particulier sur le profil lipidique : (i) d'un panel de lignées cellulaires de DLBCL et (ii) de plasmas d'une cohorte de patients atteints de DLBCL. Nous avons ainsi identifié une nouvelle classification basée sur le contenu lipidique des cellules de DLBCL. Cette classification a permis de distinguer de nouveaux sous-groupes de DLBCL en fonction du contenu en acides gras. De façon remarquable, l'un de nos nouveaux sous-groupes est sensible à la mort par ferroptose, nouveau mécanisme de mort non apoptotique et caractérisé par une forte peroxydation des lipides, où GPX4 est central dans cette voie de signalisation. L'analyse métabolomique de plasmas au diagnostic d'une cohorte de patients atteints de DLBCL nous a permis d'identifier des biomarqueurs lipidiques circulants. Ces derniers ont permis de distinguer au diagnostic un sous-groupe de patients à très haut risque de rechute, et a fait l'objet d'un dépôt de brevet. La mort par ferroptose ouvre la voie, en combinaison avec d'autres traitements, de vaincre la résistance aux traitements. Nous avons pu le montrer au niveau cellulaire par combinaison de drogues approuvées par la FDA. Nous pourrions donc à moyen terme envisager des essais cliniques avec ces combinaisons, et à long terme pouvoir proposer aux patients atteints de DLBCL des solutions thérapeutiques adaptées et personnalisées.