| Mots clés |
Leucémie pédiatrique, ETO2-GLIS2, Modélisation, Cellules pluripotentes induites, Régulation transcriptionnelle, Épigénétique |
| Resumé |
Les leucémies aiguë myéloïde pédiatriques sont généralement diagnostiquées chez les très jeunes enfants et présentant l'expression d'oncogènes de fusion impliquant des régulateurs transcriptionnels C'est notamment le cas avec la fusion ETO2::GLIS2 associée à un pronostic péjoratif. La modélisation des conséquences de ces fusions dans des cellules humaines et leur comparaison à des cellules leucémiques de patients est essentielle pour mieux comprendre les étapes du passage d'une cellule humaine normale à des blastes leucémiques. Par reproduction de l'inversion du chromosome 16 codant la fusion ETO2::GLIS2 dans des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC), nous avons montré que les cellules hématopoïétiques ETO2::GLIS2 dérivées d'iPSC présentent des altérations de la différenciation et induisent efficacement le développement in vivo d'une leucémie semblable aux leucémies humaines. La comparaison des cellules dérivées d'iPSC et des cellules de patients a révélé une expression anormale du facteur homéoboxe DLX3 qui précède une augmentation de l'accessibilité aux facteurs ETS. Ainsi, la caractérisation d'un modèle dérivé d'iPSC humaines a révélé que le facteur DLX3 est un événement précoce critique pour la leucémogenèse induite par l'oncogène de fusion ETO2::GLIS2. De plus, sur la base des profils d'expression et génétique de patients, j'ai généré des inactivations mono- et bi-alléliques d'un gène codant pour un facteur de transcription dans ce modèle iPSC. Cette approche montre que l'inactivation hétérozygote ou homozygotes conduit à des effets opposés sur la leucémogenèse et sur le programme transcriptionnel induit par ETO2-GLIS2. Dans l'ensemble, ces résultats montrent que le dosage des certains facteurs de transcription a un impact majeur sur le développement leucémique par la fusion ETO2-GLIS2 et suggèrent l'importance de l'adaptation épigénétique dans l'émergence des leucémies aiguës pédiatriques. |