NF-KappaB, RelB, Cancer, Métabolisme, Lipide, Lipolyse, Reprogrammation métabolique, Hépatocarcinome, Lipase, Atgl

Ces dernières années, le rôle du métabolisme a émergé comme un marqueur majeur des cancers par son implication dans la croissance tumorale, le développement de métastases et la résistance aux traitements. L'importance de la glycolyse aérobie (effet Warburg), dans le développement de cancers est connue depuis plus de 100 ans. Les dérégulations du métabolisme des lipides (lipogenèse et lipolyse) et des acides gras (néosynthèse des acides gras et leur oxydation (FAO)) ont récemment révélé un rôle clés dans le développement et l'agressivité des cancer. Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses utilisent les lipides stockés restent mal compris. Les facteurs de transcription NF-kappaB joue un rôle essentiel dans les réponses immune et inflammatoire, la survie cellulaire et la prolifération. Cette famille compte 5 membres chez les mammifères : RelA (p65), RelB, cRel (Rel), p50 et p52, qui forment divers complexes activés par les voies canonique (RelA, cRel) et alternative (RelB). Alors que le rôle des sous-unités de la voie classique émerge dans le métabolisme des cancers, le rôle de RelB demeure inconnu. Récemment mon équipe a mis en évidence que RelB induisait une diminution de l'estérification au profit d'une augmentation de la FAO et de la respiration mitochondriale dans une lignée dérivé de carcinome hépatocellulaire (CHC). Toutefois, les mécanismes de l'impact de RelB sur le métabolisme lipidique et les conséquences sur le développement tumoral demeurent inconnus. Pour répondre à ces questions, nous avons effectué dans un premier temps une analyse de données (datamining) à partir de la base de données de l'Encyclopédie des lignées cellulaires de cancer (CCLE). Par l'étude du transcriptome de 21 lignées cellulaires dérivées de CHC, nous avons mis en évidence que le niveau d'expression de RelB corrèle avec l'expression de nombreux gènes des lipases. De plus, l'expression de ces lipases permet, de façon non supervisée, la séparation de ces 21 lignées en deux groupes : l'un présentant une expression élevée de RelB et une surexpression de lipases clés. Nous avons également mis en évidence, grâce à des données publiques d'immunoprécipitation sur chromatine (ChIP Atlas), que RelB régule, par son recrutement aux promoteurs, les gènes clés de la lipolyse, notamment le gène codant la protéine de l'étape limitante, ATGL et la dernière étape de la lipolyse par MGL. Nous avons confirmé cette fonction de régulation du métabolisme des lipides en déterminant une signature transcriptionnelle enrichie en gènes lipidiques, dépendante de RelB et associée à un mauvais pronostic dans une grande cohorte de patients (LIHC - TCGA). De manière remarquable, nous avons confirmé chez des patients atteints de CHC qu'il y a une corrélation entre l'expression protéique de la lipase ATGL et l'expression de RelB. Suite à ces observations, nous avons étudié les mécanismes de régulation du métabolisme des lipides par RelB au niveau biologique en utilisant comme modèle la lignée Huh7 dérivée de CHC. Dans ce modèle de surexpression de RelB, nous avons confirmé que l'augmentation de l'activité de RelB régule l'expression de gènes du métabolisme des lipides ainsi que l'expression protéique d'ATGL et MGL, soulignant ainsi l'impact de RelB dans la dégradation des gouttelettes lipidiques. Enfin, nous avons démontré in vivo dans le modèle de membrane chorioallantoïdienne de poulet (CAM) que la reprogrammation métabolique dépendante de RelB vers l'oxydation des acides gras était essentielle au développement tumoral. En conclusion, ce travail démontre pour la première fois le rôle crucial de RelB dans le métabolisme des lipides dans le cancer et ses implications sur le développement tumoral.