Axe de signalisation CXCL12/CXCR4, Lymphocytes B, Macroglobulinémie de Waldenström, MyD88, Plasmocytes

L'axe de signalisation CXCL12/CXCR4 joue un rôle important dans la biologie des lymphocytes B (LB), lors de la lymphopoïèse B mais également lors des stades plus tardifs en régulant notamment la migration et le maintien au long terme des plasmocytes (PC), correspondant au stade de différenciation final des LB, dans la moelle osseuse. La protéine MyD88 joue, quant à elle, un rôle dans l'activation des LB en activant plusieurs voies de signalisation importantes pour la prolifération et la survie cellulaire. La mutation gain de fonction MYD88L265P est retrouvée dans plus de 90% des cas dans la Macroglobulinémie de Waldenström (MW), un lymphome lymphoplasmocytaire indolent rare caractérisé par une infiltration de la moelle osseuse par des cellules malignes ayant un phénotype allant du stade LB activés jusqu'au stade PC et une hyperproduction d'IgM monoclonale. Dans 30 à 40% des cas, la mutation de MYD88 est associée à une mutation gain de fonction de CXCR4. Cette dernière est responsable de la production d'un récepteur présentant un défaut de désensibilisation et a été caractérisée dans le syndrome WHIM, une immunodéficience rare. La présence des deux mutations chez les patients atteints de la MW est associée à un mauvais pronostic avec une infiltration médullaire plus importante ainsi qu'à une moins bonne réponse aux traitements thérapeutiques. Cependant, les mécanismes menant à l'évolution maline des LB mutés sont encore indéterminés. De plus, l'impact respectif de chaque mutation dans le développement de cette maladie n'a pas encore été étudié. En particulier on ignore encore si ces deux mutations agissent de façon synergique ou additive afin de conduire à une forme plus agressive de la MW. Ainsi, mes travaux de thèse ont porté sur l'étude des mutations gain de fonction de MyD88 et Cxcr4 sur la biologie des LB et des PC, en générant un nouveau modèle murin. Mes résultats ont montré que l'association des mutations gain de fonction de MyD88 et de Cxcr4 est suffisante pour induire un modèle indolent de « MW-like » caractérisé par un défaut de survie associé à une hyperproduction d'IgM. Les souris présentent également un défaut du compartiment cellulaire B dans la rate avec notamment une accumulation aberrante d'une sous-population de LB appelée Age-associated B cells (ABC). Ces ABC présentent une signature transcriptomique altérée et pourraient contribuées à la MW comme cellules d'origine. De plus, des expériences de chimères compétitives suggèrent que les ABC pourraient jouer un rôle dans le développement de la MW en contribuant à l'hyperproduction d'IgM. L'ensemble de mes travaux valident donc la relevance de notre modèle murin comme un modèle « MW-like » permettant une meilleure compréhension de la maladie et offrant la possibilité d'étudier de manière plus approfondie le rôle de chaque mutation. Ces résultats mettent également en lumière l'impact respectifs des mutations de MyD88 et Cxcr4 sur la biologie des ABC.