Dynamique moléculaire, Arn, Acides xéno-Nucléiques, Stabilité thermique, Conformations

Selon l'hypothèse du monde à ARN, les acides ribonucléiques (ARN) primitifs sont supposés agir comme une molécule génétique et fonctionnelle à l'origine de la vie. Cependant, la synthèse dirigée par modèle d'ARN reste un défi dans des conditions abiotiques, pour plusieurs raisons. L'une d'entre elles est la haute température de dénaturation des duplexes d'ARN, qui sont les produits finaux d'une synthèse dirigée par modèle. Notre objectif est de comprendre comment la fusion dépend de la séquence en utilisant des simulations de dynamique moléculaire tous atomes. Les modèles des plus proches voisins fournissent une prédiction phénoménologique, généralement précise, de la température de fusion, mais ils ne fournissent pas une image moléculaire détaillée du mécanisme de dépliage sous-jacent. Nous utilisons une méthode spécifique d'échantillonnage avancé permettant d'effectuer de nombreuses simulations simultanément le long de l'équivalent d'une échelle de température, ce qui permet d'explorer la séparation thermique des duplex tout en accélérant l'échantillonnage conformationnel. Nos courbes de fusion simulées de duplexes expérimentaux de différentes tailles ansi que de duplexes de dodécamères à motifs différents sont en accord remarquable avec les données expérimentales disponibles et les prédictions des modèles des plus proches voisins. Cependant, elles éclairent de manière inédite le mécanisme de dépliage, qui s'écarte significativement de l'image à 2 états habituellement utilisée pour décrire l'équilibre de repliement/dépliement des duplex. Étant donné que les ARN primitifs pourraient présenter des défauts chimiques dans leur structure, nous étudions également comment les modifications du squelette des acides nucléiques (acides xénonucléiques) influencent le paysage conformationnel et le comportement de dépliage. Cela nécessite une reparamétrisation spécifique des modèles d'interactions moléculaires utilisés pour les simulations, et nous montrons que certains de ces modèles sont capables de capturer le comportement de fusion des duplex même de légères modifications du squelette alors que le comportement d'autres modifications en dynamique moléculaire ne suivent pas les tendances expérimentales.