Leucémie aiguë promyélocytaire, PML, Corps nucléaires, Thérapie ciblée, Système immunitaire, Métabolisme mitochondrial

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est une forme de leucémie aiguë myéloïde caractérisée par l'expression de l'oncoprotéine de fusion PML-RARA. PML-RARA conduit à une dérégulation transcriptionnelle globale, mais est également responsable de la désorganisation de structures appelées corps nucléaires PML. Ces domaines régulent la réponse au stress, particulièrement l'apoptose et la sénescence, par le recrutement et la modification post-traductionnelle de partenaires protéiques très divers. La thérapeutique combinée qui permet la guérison de la LAP est composée d'acide tout trans rétinoïque (ATRA) et de trioxide d'arsenic (ATO). Cette combinaison ATRA+ATO induit la dégradation de PML-RARA en se fixant directement sur ses deux parties constitutives. L'ATO se fixe également directement sur PML et induit la formation des corps nucléaires, cette dernière étant requise pour la guérison. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à identifier les fonctions de PML requises pour la guérison des LAP par la thérapie ciblée ATRA+ATO. J'ai également tenté de déterminer si le système immunitaire était impliqué dans la guérison par la combinaison ATRA+ATO. Le rôle du système immunitaire dans les thérapies ciblées (comme la combinaison ATRA+ATO) n'est pas bien connu. En étudiant des systèmes murins immunocompétents et immunodéficients, j'ai montré que la guérison de la LAP par la thérapie ciblée ATRA+ATO est réalisée indépendamment du système immunitaire, et qu'une partie de l'élimination des cellules leucémiques était associé à l'empéripolèse de ces cellules par des mégacaryocytes. Les résultats que j'ai obtenus sur différents modèles murins de LAP pour lesquels l'allèle normal de PML présentait des mutations affectant ses résidus clefs ont permis une première analyse structure/fonction de cette protéine in vivo. La localisation nucléaire de PML, la formation des corps nucléaires et le recrutement des partenaires au sein de ces corps nucléaires sont requis pour une réponse durable au traitement ATRA+ATO. De plus, l'isoforme PML I, pourtant majoritaire, ne joue pas de rôle dans la guérison. En l'absence de PML, les cellules leucémiques présentent des défauts métaboliques majeurs, particulièrement mitochondriaux, qui pourraient être associés à la résistance à la thérapie ATRA+ATO. Ainsi, les fonctions de PML associées aux corps nucléaires sont toutes requises pour la guérison de la LAP.