RelB, NF-kappaB, Métabolisme, Lipides, Cancer, Souris

RelB appartient à la famille des facteurs de transcription NF-κB qui compte cinq membres chez les mammifères. La voie alternative d'activation de NF-κB contrôle principalement l'activité de RelB, mais l'activité de celui-ci est également modulée finement par des modifications post-traductionnelles, tout particulièrement la phosphorylation sur la serine 472 identifiée par mon laboratoire d'accueil. Néanmoins, les fonctions et les mécanismes de régulation de RelB demeurent très peu décrits. La reprogrammation du métabolisme énergétique a émergé ces dernières années comme le 8ème grand marqueur du cancer. Rien n'est encore décrit quant à l'implication de RelB dans le métabolisme des cancers. Nous avons réalisé une première étude visant à étudier le rôle de RelB dans la reprogrammation métabolique en utilisant comme modèle la lignée Huh7 dérivée d'hépatocarcinome. De façon remarquable, nous avons observé que RelB induit la reprogrammation du métabolisme énergétique de ces cellules vers l'utilisation des acides gras comme nutriment énergétique. RelB reprogramme les cellules vers une diminution de la synthèse et du stockage des lipides, tout en induisant une forte augmentation de l'oxydation des acides gras et consécutivement de la respiration mitochondriale. L'oxydation des acides gras dépendante de RelB est essentielle dans le contrôle de la croissance et de la survie cellulaires. Ce travail met donc en évidence un nouveau rôle de RelB dans la reprogrammation du métabolisme énergétique vers l'oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative (OxPhos). Dans une seconde étude, nous avons voulu étendre l'investigation du rôle de RelB et de sa phosphorylation sur la serine 472 dans le métabolisme, in vivo. Cette étude a été réalisée dans un nouveau modèle de souris knock-in CRISPR/Cas9 pour la phosphorylation de RelB sur la sérine 472 mutée en alanine (RelB KI S472A) mis en place par notre laboratoire. Ces souris sont viables, elles se reproduisent normalement et elles ne présentent aucun déficit immunitaire majeur. En revanche, sous régime normal, les souris RelB KI S472A âgées de plus d'un an présentent un phénotype d'accumulation excessive de lipides dans plusieurs tissus, tels que le foie et le tissu adipeux brun. Les souris présentent également une dérégulation de leur température corporelle. La concomitance des résultats de ces deux études in vivo dans un contexte physiologique et in vitro dans un contexte pathologique met au jour un rôle général à la fois de RelB et de sa phosphorylation sur la sérine 472 dans le métabolisme énergétique à travers l'utilisation et le stockage des lipides. Cette découverte place RelB comme cible d'intérêt majeur dans l'étude et la compréhension du métabolisme des lipides impliqué dans les syndromes métaboliques et le développement des cancers, tout particulièrement des hépatocarcinomes.