Érythropoïèse, Érythroblastes, Moelle osseuse, Anémie, Paludisme, Parasite, Plasmodium falciparum, Vésicules extracellulaires

Au cours de l'infection palustre, l'anémie est fréquente et constitue une cause importante de décès et de complications chez les patients. L'infection par le parasite Plasmodium, responsable de l'infection, provoque une anémie due à l'hémolyse et la rétention splénique des érythrocytes infectés ou non. De plus, des anomalies de l'érythropoïèse, telles qu'une diminution du nombre de progéniteurs érythroïdes et une réticulocytose inadaptée par rapport au degré d'anémie, ont été rapportées chez les patients. Ces altérations sont susceptibles de contribuer à l'anémie palustre. Les dysfonctionnements de la production de globules rouges sont causés par divers médiateurs générés à la fois par l'hôte et le parasite, tels que les cytokines et l'hémozoïne, qui sont libérés pendant l'infection. Néanmoins, les mécanismes moléculaires à l'origine des altérations de l'érythropoïèse demeurent encore mal définis. Plasmodium falciparum, est séquestré et peut se développer dans la moelle osseuse au sein des îlots érythroblastiques, siège de l'érythropoïèse. Les globules rouges infectés par ce parasite libèrent des vésicules extracellulaires (VEi) contenant des matériaux biologiques provenant du parasite et de l'hôte (protéines, acides nucléiques et lipides), et jouant un rôle dans diverses fonctions biologiques. Les VEi influencent l'interaction hôte-pathogène, modulant la réponse immunitaire, l'intégrité de l'endothélium vasculaire et facilite l'invasion parasitaire (remodelage du réseau du cytosquelette). Ainsi, nous émettons l'hypothèse que le parasite altère l'érythropoïèse et contribue à l'anémie palustre, via les VEi. Récemment, les travaux de l'équipe ont montré que l'infection des érythroblastes par le parasite et l'incubation des érythroblastes acidophiles avec des VEi entraîne un retard de l'énucléation, renforçant ainsi notre hypothèse. Cependant, l'impact des VEi sur les autres stades érythroïdes et les voies moléculaires affectées sont encore inconnus. L'objectif de cette thèse est de caractériser l'impact des VEi au cours de l'érythropoïèse et d'identifier les voies moléculaires affectées chez l'érythroblaste. A cette fin, la différenciation érythroïde a été étudiée à différents stades de maturation, en présence ou absence de VEi ainsi qu'en présence de VE issus de globules rouges non infectés. Mes recherches révèlent un retard significatif de la maturation, à chaque stade, en présence de VEi. De plus, une augmentation de l'apoptose et une diminution de la prolifération chez les progéniteurs et les érythroblastes les plus immatures ont été constatés. Par ailleurs, une accumulation des cellules en phase G1/S a été observée, suggérant un arrêt du cycle cellulaire. L'analyse protéomique d'érythroblastes en présence ou en absence de VEi a mis en évidence des altérations de l'expression de plusieurs protéines, impliquées dans l'érythropoïèse ainsi que dans l'apoptose ou le cycle cellulaire, suggérant que plusieurs mécanismes induisent le retard. Parmi ces protéines, l'expression de GATA1, principal facteur de transcription, est très diminuée. Le rôle de GATA1 dans la dérégulation de l'érythropoïèse induite par les VEi, a été examiné de manière approfondie. Ce projet a permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires perturbés chez les érythroblastes pendant l'infection. Les altérations de l'érythropoïèse mise en évidence in vitro pourraient en partie expliquer l'anémie observée chez les patients atteints de paludisme et, à long terme, améliorer la prise en charge de cette maladie.