Ontogénie, Leucémie mégacaryoblastique aiguë, Fusion ETO2::GLIS2, Niche Hématopoïétique, Cytokines

L'hématopoïèse est le processus par lequel toutes les cellules sanguines matures sont produites en continu afin d'assurer leur renouvellement constant dans la circulation. Pendant le développement, l'hématopoïèse émerge en plusieurs vagues de génération de cellules sanguines. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) définitives proviennent des cellules endothéliales hémogéniques de l'aorte dorsale embryonnaire, migrent vers le foie foetal pour maturer et de s'installent pour toute la vie adulte dans la moelle osseuse. Les propriétés des CSH, à savoir l'auto-renouvellement et la différenciation vers les lignées myéloïde ou lymphoïde, sont contrôlées par des signaux intrinsèques et extrinsèques qui coopèrent à la fois dans des conditions physiologiques et de stress, assurant ainsi le maintien des CSH tout au long de la vie et prévenant leur épuisement. Cependant, les dérégulations de cet équilibre peuvent conduire à plusieurs hémopathies malignes, dont les leucémies aiguës. Les leucémies aiguës se caractérisent par la prolifération incontrôlée de cellules progénitrices hématopoïétiques immatures, appelées blastes, dans la moelle osseuse et la circulation, conduisant à une insuffisance médullaire et au décès des patients. Chez les enfants, les leucémies aiguës sont le type de cancer le plus couramment rencontré, et 20% des patients présentent une leucémie de la lignée myéloïde. Cette maladie rare est causée par des anomalies génétiques récurrentes, parmi lesquelles la fusion ETO2::GLIS2 (EG). Cette fusion est retrouvée exclusivement chez les jeunes enfants, et peut être associée à la leucémie mégacaryoblastique aiguë. La fusion EG est associée à un très mauvais pronostic et un risque élevé de rechute en raison de l'inefficacité des thérapies conventionnelles. Approfondir les connaissances sur cette anomalie chromosomique particulière est nécessaire pour proposer de nouvelles thérapies ciblées et individualisées à ces jeunes patients. Des études précédentes effectuées chez la souris ont montré que les cellules foetales sont plus sensibles à la transformation par EG par rapport à leurs homologues adultes indiquant que, compte tenu du jeune âge des patients au diagnostic, l'origine in utero de la maladie était probable. Au cours de ce projet de Doctorat, les mécanismes sous-jacents à la leucémogenèse induite par EG dans les cellules humaines, notamment les origines développementales de la leucémie induite par EG, ont été étudiées dans des cellules humaines. La transduction lentivirale ou l'édition génique par CRISPR/Cas9 ont été utilisées pour exprimer la fusion EG dans des cellules primaires CD34+ foetales et postnatales humaines. Les résultats de ce travail montrent que les cellules foetales sont plus sensibles à la transformation par EG in vivo que leurs homologues postnatales, mais la fenêtre développementale de permissivité est plus large en présence de cytokines humaines, suggérant une interaction entre les voies activées par EG et des signaux du microenvironnement pour le développement et l'expansion de la leucémie. L'inhibition pharmacologique de la signalisation des cytokines et des voies de survie s'est avérée efficace pour éradiquer la leucémie dans des modèles murins précliniques. Cependant, le microenvironnement des cytokines influe sur la réponse à la thérapie, indiquant un rôle possible dans la résistance à la thérapie et la rechute de la maladie chez les patients. L'ensemble des résultats présentés montrent comment le microenvironnement façonne le développement et le type de leucémie générée par la fusion EG et suggère une modulation de la réponse à la thérapie.