Anévrismes intracrâniens, Plaquette, Activation plaquettaire, GPVI, Platelet factor 4 (PF4), Macrophage, Neutrophile, Classement histologique

Les anévrismes intracrâniens (AIC) sont des dilatations localisées de la paroi des artères cérébrales, affectant principalement le polygone de Willis. La compréhension de la physiopathologie de ces AIC reste un défi majeur en médecine neurovasculaire. La prédiction de la rupture et le développement de traitements moins invasifs sont les principales préoccupations. Bien que la nature inflammatoire des AIC soit bien établie, la présence de thrombus, constitué entre autre de plaquette, dans cette pathologie a été régulièrement observé mais reste inexpliquée. Pourtant, les plaquettes sont connues pour leur rôle crucial dans le maintien de l'intégrité vasculaire et la modulation de l'inflammation, ce qui en fait des acteurs potentiellement clés dans la physiopathologie des AIC. Mes travaux de thèse visent à élucider le rôle des plaquettes dans le développement et la progression des AIC. En utilisant un modèle murin d'AIC, nous avons développé un nouveau système de gradation histologique des modifications anévrismales intégrant de multiples paramètres dont l'épaisseur de la paroi vasculaire et la dilatation artérielle. Ce système nous a notamment permis de détecter des changements subtils dans le recrutement des neutrophiles, des macrophages et des plaquettes aux différent stades de développement des anévrismes. Notre étude a démontré, pour la première fois, un état de pré-activation des plaquettes chez les souris atteintes d'AIC. Cette pré-activation est caractérisée par une expression accrue de P-sélectine, un marqueur de l'activation plaquettaire, ainsi qu'une augmentation des interactions avec les neutrophiles. De manière surprenante, chez les souris déficientes en récepteurs d'activation, les plaquettes présentaient un état de pré-activation alternatif sans élévation de l'expression de P-sélectine, mais avec un maintien des interactions augmentées avec les neutrophiles, suggérant une compensation sophistiquée entre ces récepteurs dans un contexte d'AIC. De manière surprenante, nous avons observé une diminution du taux plasmatique de PF4, une cytokine plaquettaire secrétée, chez les souris atteintes d'AIC, indiquant son implication active dans la pathologie. De manière surprenante, les souris avec un déficit en PF4 présentent un taux de rupture plus précoce et plus important que les souris sauvages. De plus, les souris KO pour PF4 présentaient un recrutement accru de neutrophiles dans la paroi anévrismale et une activité neutrophile renforcée, suggérant un rôle régulateur négatif pour PF4 dans ce contexte. Nous avons ensuite cherché à comprendre les mécanismes d'activation plaquettaires mis en jeu. De façon intéressante, le déficit en récepteur au collagène, la glycoprotéine VI, GPVI, s'est avérée protecteur contre la rupture des AIC. Les souris GPVI KO présentent une adhésion plaquettaire accrue et une augmentation du taux de macrophages anti-inflammatoire de type M2 dans les anévrismes non sévères. De façon globale, nous avons pu constater que les plaquettes au sein des AIC ne sont pas « entrapées » dans un thrombus. Nous avons effectivement détecté des agrégats de plaquette ou des plaquettes seules à l'intérieur du mur anévrismal au niveau de la media. En conclusion, notre étude révèle que les plaquettes ne sont pas de simples spectateurs ou médiateurs de la thrombose dans les AIC, mais des participants actifs dans de multiples aspects de la physiopathologie de cette maladie. Leur rôle s'étend de l'hémostase à la thrombose en passant par l'inflammation, et potentiellement la réparation vasculaire. Cette implication multifacette fait des plaquettes à la fois des cibles thérapeutiques prometteuses et des sujets d'étude complexes dans la pathologie des AIC. De futures travaux de recherche devraient viser à mieux comprendre ces diverses fonctions plaquettaires dans l'AIC.