Rôle du récepteur à tyrosine kinase DDR1 dans la progression du mélanome : intérêt de son ciblage thérapeutique
Role of tyrosine kinase receptor DDR1 in melanoma progression : interest of its therapeutic targeting
par Coralie REGER DE MOURA sous la direction de Samia MOURAH
Thèse de doctorat en Oncogenèse
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le lundi 21 novembre 2022 à Université Paris Cité

Sujets
  • Mélanome
  • Récepteur-1 à domaine discoïdine
  • Thérapie moléculaire ciblée
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Mots clés
DDR1, Mélanome, Progression tumorale, Cible thérapeutique
Resumé
Le mélanome est le cancer de la peau le plus agressif et meurtrier avec plus de 70% des décès liés aux cancers de la peau. En effet, il présente une forte capacité à métastaser mais également à développer des résistances aux traitements, ce qui en fait l'un des cancers les plus difficiles à traiter. Ces dernières années, le développement de nouvelles thérapies ciblées a permis un progrès considérable dans le traitement du mélanome muté BRAFV600E, mais l'apparition de nouvelles altérations dans les voies moléculaires permettent à la tumeur de s'adapter et de développer des résistances aux traitements permettant sa prolifération et sa survie. Ces altérations impliquent souvent les récepteurs à tyrosine kinase qui jouent un rôle important dans l'initiation de la signalisation des voies impliquées dans le développement et la progression des cancers. DDR1 est un récepteur à tyrosine kinase qui appartient à la famille des récepteurs à domaine Discoidine, qui est la seule à être activée par le collagène, le composant majeur de la matrice extracellulaire. Plusieurs études ont démontré que DDR1 est impliqué dans la progression tumorale dans différents types de cancers et que son expression est associée au pouvoir invasif et métastatique. L'objectif de ce travail est de déterminer le rôle de DDR1 dans le mélanome et sa progression. Dans cette étude, nous avons montré en immunohistochimie sur une cohorte de 52 mélanomes que l'expression de DDR1 est corrélée à l'indice de Breslow et qu'elle est associée au mauvais pronostic avec une diminution de la survie globale des patients. In vitro, l'inhibition de DDR1 est associée à une diminution de la prolifération, la migration et l'invasion des cellules de mélanome, démontrant son implication dans la progression tumorale. De plus, l'inhibition de DDR1, par un inhibiteur DDR1-IN-1, entraîne une diminution des propriétés malignes in vitro, ex vivo et une diminution de la croissance tumorale in vivo, et ce dans des modèles de mélanomes mutés BRAF et NRAS. Ces résultats ont permis de mettre en évidence l'implication de DDR1 dans la progression du mélanome et l'intérêt de son ciblage thérapeutique.