| Resumé |
Le myélome multiple (MM) est la deuxième hémopathie maligne la plus courante, caractérisée par la prolifération de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse et la production de quantité excessive d'immunoglobuline monoclonale. Malgré de nouveaux traitements et des avancées significatives, des rechutes surviennent invariablement. Une fois qu'un patient devient réfractaire aux principales classes thérapeutiques, la survie est limitée. Le MM en rechute et/ou réfractaire (MMRR) représente un besoin médical non satisfait. Les thérapies par cellules T à récepteur antigénique chimériques (CAR) ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) sont récemment apparues comme une nouvelle option de traitement pour ces patients. Le BCMA est une glycoprotéine transmembranaire dont l'expression est limitée principalement aux plasmocytes normaux et malins. Deux CAR-T ciblant BCMA sont désormais approuvés par la FDA dans le MMRR : idecabtagene vicleucel et ciltacabtagene autoloeucel. Ces 2 CAR-T sont transduits par un vecteur lentiviral pour exprimer les récepteurs de surface et comportent le domaine de co-stimulation 4-1BB et la chaîne du CD3-zeta. Malgré des taux de réponse globale supérieurs à 80 % avec les CAR-T anti-BCMA, les limitations d'accès, les coûts élevés et les rechutes de la maladie restent des obstacles majeurs à la généralisation de cette thérapie. Cependant, les patients présentant une forte expansion des CAR-T semblent avoir une meilleure réponse. Nous intégrons ici deux innovations majeures qui peuvent relever chacun des défis rencontrés. 1) Une insertion ciblée du CAR au niveau du locus du TCR-alpha (TRAC), contrairement à l'intégration semi-aléatoire avec les méthodes de transduction lentivirale actuelles, en utilisant l'ingénierie CRISPR/Cas9 pour insérer le CAR-BCMA au locus TRAC endogène. Cela réduit le risque de mutagenèse insertionnelle et améliore l'efficacité et la persistance des cellules CAR-T dans les modèles précliniques. Cette approche permet des niveaux d'expression physiologiques avec des périodes de régulation négative transitoire après l'activation qui empêchent la signalisation « tonique » permanente du CAR et réduisent l'épuisement des lymphocytes T. 2) L'utilisation d'une nouvelle architecture 1XX. Le phénotype des CAR-T nécessite un équilibre entre des CAR-T effecteurs et mémoires pour permettre une élimination efficace de la tumeur et une persistance à long terme. Cet équilibre peut être optimisé grâce à une combinaison de domaines de co-stimulation intracellulaires (CD28) et à la calibration des motifs d'activation de la tyrosine des immunorécepteurs (ITAMs) avec l'ingénierie d'un domaine ITAM CD3-zeta unique (1XX). Dans des expériences indépendantes avec une faible dose de cellules CAR-T, nous avons montré une efficacité in vivo supérieure du TRAC CAR BCMA CD28 1XX (avec le scFv idecabtagene vicleucel ou le ciltacabtagene autoleucel) par rapport aux deux lentivirus standards et aux TRAC CAR avec CD28 ou 4-1BB dans les modèles de MM OPM2 ou MM1S chez des souris immunodéficientes. (NOD-Scid IL2Rgammanull). Cette efficacité supérieure a entraîné une prolongation de la SG. Les souris traitées avec TRAC CAR BCMA CD28 1XX n'ont jamais rechuté et ont même permis d'éviter la récidive des tumeurs après de multiples ré-injections. Nous avons constaté au jour 10, un taux de CAR-T 100 à 1000 fois supérieur chez les souris injectées avec un TRAC CAR CD28 1XX par rapport à un lentivirus. Même à une très faible dose (50 000 TRAC CAR BCMA CD28 1XX) ce CAR contrôlait la tumeur OPM2. Cette nouvelle conception répond aux défis actuels liés à la modulation d'expression de la cible et à la persistance des CAR-T et permet d'améliorer considérablement la thérapie par cellules T pour le MM. |