Cancer du sein, Moléculaire apocrine, Triple négatif, MiARN, Biomarqueur

Le cancer du sein (BC), est une maladie très hétérogène, classée en sous-types moléculaires basés sur l'expression des gènes. Ces analyses transcriptomiques ont également mis en évidence un sous-type particulier, ayant un profil d'expression luminal mais sans surexpression des récepteurs aux œstrogènes (RO) et à la progestérone (RP), avec une possible surexpression du récepteur à facteur de croissance épidermique humain 2 (HER-2); mais surtout une surexpression du récepteur aux androgènes (RA). Ce sous-type a été appelé moléculaire apocrine (MABC) et constitue 8 à 14% de tous les types de cancers du sein. À l'heure actuelle, les tumeurs MABC sont souvent mal diagnostiquées et regroupées avec le sous type triple négatif (TNBC). Leur identification imparfaite augmente la difficulté d'analyse de ce sous type plus agressif et freine la validation de nouvelles options thérapeutiques. Tout ceci illustre le besoin d'outils diagnostiques complémentaires pour assurer l'identification optimale du sous type et permettre une meilleure compréhension de la pathogenèse des MABCs. Les microARN (miRNA), acteurs clés de processus de tumorigénèse, pourraient constituer des biomarqueurs intéressants dans ce contexte. Pour cela, nous avons effectué une analyse in-silico basée sur des données transcriptomiques et de miARN du TCGA (TCGA-BRCA). L'analyse de l'expression différentielle des miRNA a permis d'identifier les miR-2115-3p et miR-187-3p comme spécifiquement surexprimés dans les tumeurs de type MABC. Nous avons validé l'expression de ces miARN dans une cohorte de patientes présentant des tumeurs RO-neg, qui ont été caractérisés comme MABCou TNBC par une signature RT-qPCR précédemment publiée. Ces miRNA sont significativement différentiellement exprimés entre TNBC et MABC et permettent de définir de façon robuste le sous type MABC avec une AUC proche de 1 et meilleure capacité de diagnostic. L'impact de ces 2 miARN a été étudié in vitro en lignée cellulaire en utilisant une lignée mammaire non tumorale (MCF-10A), et des lignées tumorales mammaires de sous type MABC (MDA-MB-453) et TNBC (MDA-MB-231). Ces miRNA ont montré un impact significatif sur le potentiel invasif des modèles cellulaires. Sur le plan moléculaire, nous avons défini des gènes régulés par ces miRNAs, largement impliqués dans les processus de progression tumorale. Au final, ce travail nous a permis d'identifier des miARN spécifiques du sous-type MABC qui pourraient servir de biomarqueurs diagnostiques sur prélèvement tissulaire. Nous avons mis en évidence certaines fonctionnalités de ces miARN qui pourraient expliquer la nature agressive des MABC. Ce travail peut ouvrir la voie à une utilisation plus large des miARN comme outil de diagnostic, mais aussi comme cible thérapeutique potentielle, directement ou indirectement, sur les gènes dérégulés.